[发明专利]一种普拉克索制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种普拉克索，即2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑盐酸盐的制备工艺，属于药物合成技术领域。 

背景技术

普拉克索是新一代的非麦角碱类选择性多巴胺受体激动剂，是当前治疗帕金森氏症的一线药物。 关于普拉克索合成的专利，其中CN101622235、CN10158588、CN102442972是以2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料，经还原剂还原后得到2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，再与酸成盐，该方法采用价格昂贵的2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，增加了生产成本，不适合工业化生产。 而专利CN101676272，采用了相对便宜的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料，但该方法步骤较多，且用到了腐蚀性的巯基乙酸，对反应设备有损害，同样不利于工业化生产，具体合成路线如下所示： 

    

发明内容

本发明针对上述不足，提供了一种普拉克索的工业化制备方法，该方法原料易得、条件温和、收率高。 本发明普拉克索的制备方法，其特征包括以下步骤： 

（1）将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与丙酸酐在合适的溶剂中反应，制得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（Ⅱ）： 

（Ⅱ） 

（2）将2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与硼烷二硫醚在合适的溶剂下反应，制得2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（Ⅲ）： 

  （Ⅲ）

 （3）将2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与盐酸在合适的溶剂下反应，制得2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑盐酸盐（Ⅰ）： 

 （Ⅰ）   

本发明的上述方法也即下述反应过程：

  

本发明的上述方法中：

步骤（1）中所说的合适的溶剂主要选自醚类溶剂，例如四氢呋喃、二氧六环等，优选四氢呋喃，溶剂用量为每摩尔（S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑用溶剂1500 ml ~2000ml；（S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与丙酸酐的摩尔比为1.0:0.5~1.0:2.5； （S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与丙酸酐的反应温度为-40℃~30℃，优选-40℃~-10℃；所用缚酸剂为有机碱，例如吡啶、甲胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺等。

步骤（2）中所说的合适的溶剂主要选自醚类溶剂，例如四氢呋喃、二氧六环等，优选四氢呋喃，溶剂用量为每摩尔（S）-（-）2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑用溶剂2500ml~4000ml；（S）-（-）2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与硼烷二甲硫醚的摩尔比为：1.0:1.0~1.0:7.0；（S）-（-）2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与硼烷二甲硫醚的反应温度为-20~70℃，优选50~68℃。 

步骤（3）中所说的合适的溶剂主要选自醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；溶剂用量为每摩尔（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑用溶剂1500ml~2700ml；（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与盐酸的摩尔比为：1.0:2.0~1.0:3.0；（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与盐酸的反应温度为-10℃~30℃。 

下面通过实例来进一步描述本发明，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。本发明的反应原料均可在市场上买到。 

实施例1 

（1）（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备

将（S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑130g置于2.5升的四口瓶中加入四氢呋喃1500ml，室温搅拌10分钟使其溶解，将反应瓶移至冷浴中搅拌降温。-40℃以下时滴加三乙胺16 g，然后滴加丙酸酐105g，滴毕保温2小时。反应液用旋转薄膜蒸发仪蒸除四氢呋喃，得浓缩物。浓缩物用氢氧化钠调至中性，渐渐析出固体，过滤，得类白色固体（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑166.9g（摩尔收率95%）。

（2）（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备