[发明专利]尼洛替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种尼洛替尼制备方法。

背景技术

尼洛替尼(Nilotinib)是由瑞士诺华(Novartis)公司开发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。其单盐酸盐一水合物于2007年10月获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Tasigna(达希纳)。临床上用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。该药可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，患者耐受性好，选择性强，疗效显著。

尼洛替尼的化学名为：化学名为4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。

专利第WO2004/00528号、第WO2006/135641号、第WO2010/060074号和第WO2010/009402号报道了尼洛替尼的合成方法。该方法在对甲基苯甲酸和苯基咪唑等结构单元进行酰化或缩合的同时，利用形成的胍基片段，直接环合得到嘧啶环，从而制得尼洛替尼(I)。该方法所涉及的原料均不是市售的常规原料，工业上需要自制。同时，由苯胺衍生物形成胍基，再经DMF-DMA成嘧啶环的收率不高，且反应时间较长，不利于工业化生产。

WO2004/005281号、第CN102321073号和《Synthesis》2007年第14卷第2121页报道了尼洛替尼合成的另一种方法，以3-碘-4-甲基苯甲酰氯为起始原料，与3-三氟甲基-5-(4-甲基-1H-1-咪唑基)苯胺进行酰化得到中间体(IV)，中间体(IV)中的卤素溴或碘再与4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(V)进行卤代反应，制得尼洛替尼(I)。该方法存在两个缺陷，一是原料3-碘-4-甲基苯甲酰氯和4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(V)较难获得，二是中间体(IV)与(V)的亲核取代需要使用昂贵的钯金属催化剂，限制了该路线的使用。

考察目前尼洛替尼的制备方法，均存在原料难得、步骤较长、成本偏高和收率偏低等问题。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的尼洛替尼(I)的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种改进的尼洛替尼(I)的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种尼洛替尼(I)的制备方法，

其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：4-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II)和3-氨基-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲苯基甲基]苯甲酰胺(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得尼洛替尼(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案：

缩合反应的原料4-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II)和3-氨基-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲苯基甲基]苯甲酰胺(III)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.3-1.6。

所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。

所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。