[发明专利]丹酚酸A用于制备防治老年痴呆症药物的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物应用领域，具体涉及丹酚酸A作为β-淀粉样蛋白聚集或纤维形成的抑制剂在阿尔茨海默病的预防和治疗及其在药效学上的新应用。

背景技术

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）是以进行性记忆和认知功能退化为特征的一种神经退行性疾病。随着世界人口趋向老龄化，该病的发病率越来越多。据报道, 2009年全球已有1700万阿尔茨海默病病人，如果没有有效的治疗或预防措施，这一数量到2050年将达到7000万。目前临床上使用的药物只能用于缓解AD症状，并不能从根本上改善疾病状态和终止疾病进程。严重影响患者的工作能力和生活质量，也为家庭和社会带来沉重的负担。故研究和开发新的治疗药物有重要的临床和社会意义。

然而到目前为止，AD的发病病因和机制尚未完全阐明，研究认为AD的发生是由于遗传、代谢和环境等因素综合作用所致，目前得到普遍接受的发病机制是β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)学说，该学说的核心是Aβ在脑内聚集，会形成老年斑，从而进一步引起一系列病理症状的产生，Aβ是形成老年痴呆症的主要原因。Aβ是由β-淀粉样前蛋白(β-amyloid precursor protein，APP)经过β-分泌酶( β-APP cleaving enzyme, BACE)和γ-分泌酶剪切形成的由39-43个氨基酸组成的多肽，在AD的病理过程中起着主要作用。Aβ是一个聚集性很高的多肽，在正常状态下，Aβ可稳定地被分解、去除，仅以可溶性状态微量存在于脑组织中。1994年，从AD病人大脑皮层提取的水溶性片段被命名为水溶性的Aβ。在早期的生理状态中，Aβ聚集物也是一种可溶性的Aβ。水溶性的Aβ存在于正常人的脑脊液和血浆中，但是在正常的脑中却难以检测到，表明存在着一种快速降解Aβ的机制，这种降解机制一旦被破坏，就会进一步的聚集，导致AD的发生。正常人体内也存在浓度非常低的Aβ，但它们在脑内沉积需要很长的时间，并且脑内有抑制Aβ聚集的因子，如卟啉、谷氨酰胺合成酶、载脂蛋白等。在AD脑中，由于某种原因Aβ代谢平衡被破坏，即变成高度不溶性的Aβ沉着在细胞间，与变性的神经突起、反应性神经胶质细胞一起形成老年斑。而AD患者由于Aβ浓度升高或抑制Aβ聚集的物质缺乏等原因，Aβ聚集沉积，导致神经元坏死缺失、激活补体、使胶质细胞活性增加、细胞的骨架蛋白tau蛋白过度磷酸化等，最终引起痴呆。

Maynard等研究发现, 在AD 的脑组织中的老年斑内或其周围有高浓度的铜。Opazo等也发现在老年斑附近, 铜、锌的浓度显著升高。最近, 越来越多的研究证据表明Aβ 的沉积是通过与金属离子, 尤其是与锌、铜、铁异常地螯合引起的。金属离子通过作用于神经细胞代谢, 参与氧化应激以及氧化损伤作用, 促进Aβ 沉积以及老年斑形成。

目前，临床使用的一些药物只是改变临床症状，并不能彻底治愈治疗老年痴呆病人。因此，研究开发高效低度的药物是必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的用于作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂，用于预防和/或治疗老年痴呆疾病的药物。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明首次将丹酚酸A作为β-淀粉样蛋白(Aβ)生成抑制剂或聚集抑制剂，或聚集Aβ纤维解聚剂。

发明同时公开并保护了丹酚酸A在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病药物上的应用。

发明同时提供了一种具有抑制β-淀粉样蛋白聚集或纤维形成的药物，其特征在于含有丹酚酸A，或其衍生物，或其与酸或碱形成的可药用的盐。

发明同时提供了一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物，其特征在于有丹酚酸A，或其衍生物，或其与酸或碱形成的可药用的盐。

发明发现，丹酚酸A可用于预防或治疗由多种金属元素诱导的β-淀粉样蛋白(Aβ)生成/聚集或阿尔茨海默病。例如，金属元素为铜、铁或锌。

上述所说的抑制β-淀粉样蛋白聚集或纤维形成的药物，或预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物，还可以包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。

丹酚酸A (Salvianolic acid A), 结构式如下：

分子式为C₂₆H₂₂O_10，为淡黄色结晶，分子量为494.45，能溶于乙醇、乙醚，熔点315～323℃。