[发明专利]一种诺氟沙星和邻苯二甲酸的共晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物共晶技术领域，具体地说涉及诺氟沙星和邻苯二甲酸的共晶体及其制备方法，所述共晶对提高诺氟沙星的溶解性、稳定性等具有较好的效果，有望在该领域取得进一步的应用。

技术背景

在过去二十年里，活性药物组分的晶型越来越受到人们的重视。人们普遍认为药物的晶型包含多晶型、水合物、溶剂化物、盐以及共晶。活性药物组分（API）与另一种物质（此物质在常温下为固体，如为液态则视为溶剂化物）的分子以非共价键相连，就可以产生一种具有不同物理化学性质的固体形态，此即为药物共晶（(a)C.B.M.E.Fasulo,J.Desper,Mol.Pharmaceutics2007,4,317-322.(b)N.Shan,M.J.Zaworotko,Drug Discov Today2008,13,440-446.）。

同时，超分子合成子成为一种新的设计药物固态形式和生成新颖结构的有效手段。超分子合成子是指由已知或者可能的涉及到分子间作用的合成方法所生成的一种超分子结构单元（G.R.Desiraju,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1995,34,2311-2327.）。当API出现在药物共晶中的时候，从共价键形成的角度来讲，API本身并未产生变化，因此还可以保持原有的药效，而共晶药物的溶解度、生物利用度、稳定性等方面却会有极大的改善，这已经得到诸多研究成果的验证。因此药物共晶作为一种新型的药物固体形态，有着比传统药物剂型更多的优势，其发展虽然刚刚起步，但潜力巨大（Q.Tao,J.-M.Chen,L.Ma,T.-B.Lu,Cryst.Growth Des.2012,12,3144-3152.）。

诺氟沙星作为人工合成的广谱抗菌药物，是一种难溶的氟喹诺酮两性离子，并已在临床上，广泛应用于治疗各种感染细菌。诺氟沙星在水中的溶解性（0.28–0.40毫克/毫升）差，严重影响了常规剂型（如片剂）和液体剂型（如注射和滴眼液）的设计（K.Tackás-Novák,B.Noszál,I.Hermecz,G.Kersztúrri,B.Podanyi,G.Szasz,J.Pharm.Sci.1990,79,1023–1028.）。所以人们花费了大量的精力通过改变药物的固态形式来提高诺氟沙星的溶解性。例如，诺氟沙星因结晶水分子的不同会表现出不同的晶型，生物利用度也会在其有水物和无水物中有所不同（(a)W.Chongcharoen,S.R.Byrn,N.Sutanthavibul,J.Pharm.Sci.2008,97,473–489.(b)C.Puigjaner,R.Barbas,A.Portell,M.Font-Bardia,X.Alcobé,R.Prohens,Cryst.Growth Des.2010,10,2948–2953.）。值得注意的是，诺氟沙星具有氟原子和哌嗪环，其可能与酸性基团形成共晶。而羧酸基团和哌嗪基团之间会发生质子转移，这点在氟喹诺酮药物的晶体结构中近来已得到证实（J.S.Reddy,S.V.Ganesh,R.Nagalapalli,R.Dandela,K.A.Solomon,K.A.Kumar,N.R.Goud,A.Nangia,J.Pharm.Sci.2011,100,3160–3176.）。诺氟沙星与苯甲酸形成的共晶的溶解性在水中和磷酸缓冲液中可提高到40倍。由此可以看出，芳香酸诺氟沙星药物的溶解度也会得到相当大的改进，而较高的溶解度也将会带来更高的生物利用度。

有鉴于此，本案发明人特提出了诺氟沙星和邻苯二甲酸形成的共晶体及其制备工艺，既保留了药物本身的药理性质，又为修饰药物的物理化学性质（例如稳定性、溶解度等）、提高药效和生物利用度提供了可能。

发明内容

本发明的目的是公开一种新型诺氟沙星和邻苯二甲酸共晶体，对其晶体结构进行解析，并对其在水中和盐酸中的溶解性、稳定性等进行研究。该晶体在水中的溶解性为诺氟沙星的39.04倍，且稳定性好，制作方法简单易行，产率高，可重现性好，有利于工业化生产。

本发明所选用原料药诺氟沙星作为药物活性组分（API），以邻苯二甲酸为前躯体（cocrystal former），从而得到一种新型结构的有机药物共晶。