[发明专利]光化学反应合成异黄酮

说明书

技术领域

本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到杂环不氢化的含六节环，有一个氧原子作为仅有环杂原子，与其它环稠合的杂环化合物。

背景技术

异黄酮是植物苯丙氨酸代谢过程中，由肉桂酰辅酶A侧链延长后环化形成以苯色酮环为基础的酚类化合物，其3-苯基衍生物即为异黄酮，属植物次生代谢产物。现代药理研究表明，异黄酮类化合物在心血管系统、内分泌系统、中枢神经系统、免疫系统和抗肿瘤、抗氧化和清除自由基作用、雌性激素样作用、抗炎抗过敏作用、抗菌及抗病毒作用等方面具有明显的药理作用。例如可防治乳腺癌、前列腺癌以及结肠癌的芒柄花素及能够诱发细胞程序性死亡、提高抗癌药效、抑制血管生成的染料木素(参见J.Med.Chem.，2006，49，3973-3981)和治疗骨质疏松的依普黄酮和减缓妇女更年期病症的大豆苷元等许多异黄酮已用于保健品、食品、药品等领域。

众所周知大豆是人类获得异黄酮——大豆苷元和染料木素的有效来源。在雌激素生理活性强的情况下，大豆异黄酮能起抗雌激素作用，降低受雌激素激活的癌症如乳腺癌的风险，而当妇女绝经时期雌激素水平降低，大豆异黄酮能起到替代作用，避免潮热等停经期症状发生。同时其抗癌特性十分突出，能阻碍癌细胞的生长和扩散，并且只对癌细胞有作用，对正常细胞并无影响。大豆异黄酮不仅自身具有抗氧化作用，还可诱导抗氧化酶活性的增高，提高血清LDL的抗氧化性以预防动脉血管壁粥样斑块的形成，防止血管粥样性硬化；同时增加动脉血管的顺应性，扩张血管。大豆异黄酮还通过影响酪氨酸激酶抑制动脉粥样硬化过程，包括泡沫细胞、脂肪样纹、增生、纤维状噬斑浸润、破裂与溃疡，保持了心脏动脉血管的畅通无阻，预防心血管疾病的发生。源于豆科植物鹰嘴豆种子的胚芽部分及红车轴草全草的鹰嘴豆芽素A具有雌激素样作用，能抑制胆固醇的升高，还具有抗真菌和抗肿瘤作用并对人体内的激素水平具有双向调节和抗癌解痉降血脂作用。此外，依普黄酮通过雌激素样作用增加降钙素的分泌，间接产生抗骨吸收作用；促进骨的形成已在临床用于治疗骨质疏松。现已成功开发为用于临床改善骨质疏松症所致的骨量减少的药物依普黄酮片。在众多药用异黄酮中芒柄花素生理活性也较为突出，不仅有抗癌作用，可防治乳腺癌、前列腺癌以及结肠癌同时具有雌激素作用，并对Triton WR-1339引起的雄性白化病大鼠高血脂有降血脂作用。临床已用作利尿剂(参见WO93/23069；JP62-10601616A2；WO99/43335；WO00/644438)。临床药用异黄酮中葛根素适用范围最广且剂型十分丰富。其中葛根素大输液、葛根素注射液、葛根素胶囊、葛根素滴眼液等制剂已用于治疗酒精中毒、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋、心肌梗塞、冠心病、高血压、高血脂等病症。

然而现有的异黄酮类化合物仅靠从天然植物中提取是远远不能满足人类所需，一方面受植物生长周期，生长环境等自然因素的限制；另一方面受到提取方法有限产率较低并且对环境不够友好以及这类天然黄酮作用位点较多溶解性较差的限制，因此期望于通过化学合成的方法来制取黄酮类化合物并对其结构进行相应的修饰以满足人类所需。

早期文献报道合成异黄酮主要方法是苯基苄基酮途径，又称脱氧安息香途径。该方法包括两大步反应：一是制备中间体脱氧安息香，另一步是脱氧安息香的环合反应。根据所用原料、试剂及反应过程的不同，常见有4种合成脱氧安息香的方法，它们分别是苯乙睛法、苯乙酸法、苯乙酰氯法及Fries重排法。脱氧安息香的增碳关环反应方法研究较多，可以用脱氧安息香分别与甲酸烷基酯、烷基草酰卤、氢氰酸或氢氰酸无机盐、有机酸酐、N，N-二烷基酰胺/三氯氧磷、1，3，5-三嗪、DMF/甲基磺酰氯、DMF/五氯化磷、N，N-二甲基甲酰胺缩二烷基醇、原甲酸三烷基酯、N-甲酰咪唑反应构成异黄酮环。多数关环反应条件苛刻、所用试剂价格高、毒性较大，是合成异黄酮的瓶颈。苯基苄基酮途径合成异黄酮，所用试剂昂贵、反应条件剧烈、试剂毒性较大、反应时间长、产物纯化比较复杂、收率较低。

Leo A.Paquette和Heinz Stucki研究了邻羟基苯甲醛和烯胺的缩合反应，应用取代邻羟基苯甲醛与N-苯乙烯基吗琳反应合成异黄酮化合物。该方法合成异黄酮和8-甲氧基异黄酮的收率为46.2％和42.8％，反应要求无水溶剂和氮气保护，而且成本较高。Ib Thomsen等还报道了以水杨醛肟与烯胺(N-苯乙烯基玛琳)反应合成异黄酮，需经乙酰化、还原、环合反应可以得到异黄酮化合物，收率为37％，反应过程复杂，收率低且需用薄层色谱法进行分离纯化，因此工业应用价值较低。