[发明专利]一种泰乐菌素的提取方法

说明书

技术领域

本发明属抗生素药物领域，具体涉及一种泰乐菌素的提取方法。

背景技术

泰乐菌素(Tylosin)是由弗氏链霉菌分泌的一种大环内酯类动物专用抗生素，又名太乐霉素或泰乐霉素。产品为白色至浅黄色粉末，在甲醇中易溶，在乙醇、丙酮、氯仿中溶解，在水中微溶，在己烷中几乎不溶。其盐类易溶于水，水溶液在25℃、pH值为5.5～7.5中可保存3个月不减效。

作为治疗药物，泰乐菌素广泛应用于畜禽支原体疾病，细菌性疾病及螺旋体病和寄生虫病的防治，是治疗畜禽支原体病的首选药物，能有效防治畜禽呼吸道和消化道感染。作为饲料添加剂，广泛应用于鸡、猪、牛等动物的饲料中，促进动物生长发育，缩短饲养周期。在生产实践中，常使用酒石酸泰乐菌素和磷酸泰乐菌素，前者主要用作饮水剂，后者主要用作饲料添加剂。

泰乐菌素主要由四种具有生物活性的组分A、B、C、D组成，其中A组分的含量最高，在动物体内的活性也最强，根据英国药典(兽药)B．P(V)- 2011版的规定，泰乐菌素成品中A组分含量≥80％、总组分（A+B+C+D）＞95％。泰乐菌素各组分除了具有共同的16元环太内酯外，在其侧链的碳霉氨糖上都有一个亚氨基，因而显弱碱性。碱性条件下，以泰乐菌素碱的形式存在，易溶于有机溶媒；而在酸性条件下与酸结合成盐的形式，易溶于水。根据这一特性，目前泰乐菌素的提取工艺一般采用溶媒萃取法。具体来讲，发酵液经固液分离得到滤液，碱化至pH值9~10后用溶媒萃取到有机相，然后用磷酸或酒石酸反萃取到水相，最后经Ca(OH)₂中和除去过量的酸，活性炭脱色，过滤和喷雾干燥得到磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素。

上述提取工艺中，通常采用一步反萃取，控制水相pH值为3.5~4.0来得到相应的泰乐菌素盐，杂质并不能被有效分离。如专利CN102584921A公开了一种采用复合溶媒来萃取泰乐菌素的方法，在其实施例中虽然采用了二级反萃取，但采用的是一级反萃取控制水相pH值为4.0，二级反萃取控制水相pH值为2.3，目的仅仅是为了提高收率，且后续工艺只是简单将两次反萃取液合并，因而在反萃取过程中杂质也没有得到有效去除，特别是抗菌活性较低的B、C、D组分几乎完全随A组分一起被反萃取到水相。若发酵液中B、C、D组分过高，则上述提取过程很难使最终产品组分合格。

另外，通常的提取工艺中利用形成难溶盐的原理，采用Ca(OH)₂中和来除去反萃取液中多余的磷酸或酒石酸，Ca(OH)₂加量由pH计来反馈。实际生产中发现这一方法存在的不足之处主要有：（1）花费时间长。由于Ca(OH)₂本身溶解度低，因而形成沉淀的反应速度慢，达到反应平衡的时间长，比如专利CN102584921A采用的就是分多次缓慢加入Ca(OH)₂混悬液，每次间隔40分钟。（2）操作难于控制。由于达到反应平衡的时间长，存在着加入Ca(OH)₂混悬液过量的风险，而一旦过量会直接导致产品pH值不合格以及收率下降。（3）形成的沉淀容易覆盖pH电极而影响终点判断，这进一步加大了生产风险。（4）难溶盐仍有一定溶解度，溶解于水的部分不能被过滤除去就会随溶液进入到最终产品，会造成产品残渣偏高，效价偏低。

发明内容

针对上述现有技术存在的缺点和不足，发明人旨在提供一种泰乐菌素的提取方法，在保证产品效价高质量稳定的同时，一方面解决通常的反萃取工艺不能有效去除杂质的问题，一方面解决反萃取液用Ca(OH)₂中和出现的一系列问题。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：

一种泰乐菌素的提取方法，包括如下步骤：

在泰乐菌素发酵滤液中加入乙酸丁酯溶媒中进行萃取，得到的萃取液采用二级反萃取进行处理，得到的合并的反萃取液加离子交换树脂中和，再经脱色、干燥得到泰乐菌素产品，其中所述的二级反萃取为：萃取液加入酒石酸调节水相pH值在5.5~6.0之间，静置分层，下层水相为一级反萃取液，上层乙酸丁酯相加入酒石酸调节水相pH值在2.5~4.0之间，静置分层，下层水相为二级反萃取液，一级反萃取液加碱结晶，分离母液后得到的晶体用二级反萃取液溶解，得到合并的反萃取液。