[发明专利]一种吡唑衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明技术方案涉及一种抗胆碱能吡唑衍生物的制备方法和用途，属于医药技术领域。 

背景技术

抗胆碱能药显示抗痉作用及抗分泌作用，用作肠道、膀胱等功能障碍的治疗药物。目前已知阿托品等生物碱、奥昔布宁和溴丙胺太林等氨基烷醇酯类，它们的季铵盐等是抗胆碱能药，而且它们是毒蕈碱型乙酰胆碱受体的拮抗剂。然而由于它们的拮抗作用器官选择性较差，对心脏毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用类似甚至大于对回肠、气管毒蕈碱型乙酰胆碱受体，这样会引起较严重的副作用，例如眩晕、心率加速等，这会严重影响到此类药物的临床应用。新型的毒蕈碱受体阻断剂达非那新、索菲那新、咪达那新等虽具有更高的选择性，降低了副作用，但其疗效仍然不够理想，因此，临床上要求开发具有高度选择性且疗效更好的抗胆碱能药。

发明内容

本发明的目的在于提供具有高度选择性且疗效更好的抗胆碱能药物，为了上述目的，本发明者开发出了一种全新结构的吡唑衍生物，如下列通式(Ⅰ)表示，本发明提供的药物对于平滑肌的毒蕈碱型乙酰胆碱受体比对心脏毒蕈碱型乙酰胆碱受体具有更高的选择性和更强的拮抗活性。

        (Ⅰ)

其中， R₁和R₂各独立地表示氢原子或含有1至3个碳原子的直链或支链烷基，R₃表示氢原子或卤素。

在本发明的通式(Ⅰ)所述的化合物，优选的是R₁为甲基或氢原子。

在本发明的通式(Ⅰ)所述的化合物，优选的是R₂为甲基、乙基、异丙基， 

在本发明的通式(Ⅰ)所述的化合物，优选的是R₃为卤素，再优选的是R₃为Cl、Br。

本发明化合物的合成方法

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

  

首先，将4-溴-2,2-二苯基丁酰胺或者苯环上带有取代基的4-溴-2,2-二苯基丁酰胺、吡唑、三乙胺（Et₃N）、二甲基甲酰胺（DMF）混合，于140℃加热搅拌，用薄层层析监测反应，待反应完全后，将此溶液注入水中，以二氯甲烷萃取。有机相以无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离，然后用乙酸乙酯重结晶。将得到的化合物与烷基化试剂（alkylating agents,优选卤代烃）在NaH的存在下，0-5℃冰浴反应条件反应，溶剂为DMF。，反应完全后，将反应溶液注入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离，然后用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物。

具体实施例

以下是本发明内容的具体实施例，用于阐述本申请文件中所要解决技术问题的具体技术方案，但本发明的实现并不限于这些实施例，而这些实施例并非限制着本发明的范围。下列实施例中未注明的具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，未注明来源的反应原料和试剂均为市售。。

以下各实施例中：

化合物的结构是通过核磁共振（NMR）或质谱（MS）来确定的。NMR位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出。NMR的测定是用Varian-Inova-400 型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿（CDC_l3），内标为三甲基硅烷（TMS），化学位移是以10^-6（ppm）作为单位给出。

MS的测定用MAT212 磁式质谱仪。

薄层层析：硅胶HSGF254( 烟台市芝罘黄务硅胶开发实验厂)

柱层析硅胶：薄层层析硅胶H( 青岛海洋化工有限公司产品)

实施例1    4-吡唑基-2,2-二苯基丁酰胺（化合物1）

将4-溴-2,2-二苯基丁酰胺（3.18g,10.0mmol）、吡唑（2.04g,30mmol）、三乙胺（Et₃N，1.40ml，10.0mmol）、二甲基甲酰胺（DMF，50ml）混合，于140℃加热搅拌40个小时。将此溶液注入水中，以二氯甲烷萃取。有机相以无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：二氯甲烷：甲醇=24:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.65g，收率54%。

分子式：C₁₉H₁₉N₃O   

分子量：305