[发明专利]一种布地奈德的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种布地奈德的制备方法。

背景技术

布地奈德，化学名称：16a,17a-22R,S-丙基亚甲基二氧－孕甾-1,4-二烯-11b,21-二羟基-3,20-二酮，结构式为：

。

布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的非卤代化糖皮质激素，主要用于哮喘或过敏性鼻炎治疗，临床实验证明，布地奈德的抗炎活性是氢化可的松的1000倍，却很少产生皮质激素类药物的全身性副作用，具有使用时剂量小、疗效高、副作用小的特点，更为突出的是可适用于儿童。布地奈德有R和S两种构型，欧洲药典要求S型为40～51%，美国药典要求S型为44～51%，国内公布了几种布地奈德的制备方法，如公开号为CN101279997的发明专利“布地奈德的一种新的制备方法”，公开号为CN101863952A的发明专利“布地奈德的制备方法”，公开号为CN101717428A的发明专利“一种布地奈德的制备方法”等等。但是，这些专利方法普遍存在操作繁琐，收率偏低，产品纯度不够理想的缺点。

发明内容

针对上述现有技术存在的缺点和不足，本发明旨在提供一种布地奈德的制备方法，使制备出的化合物布地奈德的HPLC纯度≥99.5%，S异构体的比例为44-51%，同时符合欧洲药典及美国药典等标准。

具体说来，发明人提供如下的技术方案：

一种布地奈德的制备方法，包括：以化合物16α-羟基泼尼松龙为原料，在有机溶剂Ⅰ和无机酸的混合液中，在温度-20～25℃下，用正丁醛与16α-羟基泼尼松龙进行缩合反应，得到布地奈德粗品（得到布地奈德粗品，HPLC纯度为98.0%-98.5%，S异构体约为49-54%），粗品再经精制提纯得到所述的布地奈德成品（成品异构体S比例为44-51%，HPLC纯度≥99.5%），其中：16α-羟基泼尼松龙与正丁醛的投料比为20g：4ml-12ml。

化学反应式：

，

式Ⅰ表示16α-羟基泼尼松龙，式Ⅱ表示布地奈德。

作为优选方案，本发明中所述的有机溶剂Ⅰ为乙腈、二氧六环、硝基甲烷、四氢呋喃或硝基乙烷；无机酸为磷酸。

作为优选方案，本发明中所述的有机溶剂Ⅰ：无机酸：正丁醛的体积比=1-10：0.2-4.0：0.2-0.6。

作为优选方案，本发明中所述的缩合反应具体为：16α-羟基泼尼松龙加入有机溶剂Ⅰ中，搅拌均匀，加无机酸，调温至-20～25℃，滴加正丁醛，于-20～25℃搅拌反应3～6小时；反应完毕加入有机溶剂Ⅱ溶解，分层，水层用有机溶剂Ⅱ提取，合并有机层，有机层依次用碱性溶液、水洗涤至中性，分层，得到的有机层再经脱水、过滤，滤液减压浓缩至干，得到布地奈德粗品。

作为优选方案，本发明中所述的有机溶剂为Ⅱ二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；所述的碱性溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾溶液。

作为优选方案，本发明中所述的精制提纯为：将布地奈德粗品加入有机溶剂Ⅲ中，加热回流，再经冷却、过滤和烘干，得到布地奈德精品。作为更优选方案，本发明中所述的有机溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醚或乙二醇二甲醚。

作为优选方案，本发明中所述的精制提纯为：将布地奈德粗品用有机溶剂Ⅳ加热溶解后再加水进行重结晶，再经冷却、过滤和烘干，得到布地奈德精品。作为更优选方案，本发明中所述的有机溶剂Ⅳ为甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚或丙酮中的一种或他们的混合溶剂。

本发明的制备方法具体包括下述步骤：

第一步，缩醛反应：

化合物16α-羟基泼尼松龙加入有机溶剂Ⅰ中，搅拌均匀，加无机酸，调温至-20～25℃，滴加正丁醛，于-20～25℃搅拌反应3～6小时；反应完，加有机溶剂Ⅱ溶解，分层，水层用有机溶剂Ⅱ提取，合并有机层，有机层依次用碱性溶液、水洗涤至中性，分层，得到的有机层脱水后过滤，滤液减压浓缩至干，得到布地奈德粗品；第二步，精制：

将布地奈德粗品加入有机溶剂Ⅲ中，加热回流（或将布地奈德粗品用有机溶剂Ⅳ加热溶解后再加水重结晶）；冷却，过滤，烘干，得到化合物布地奈德精品；

所述有机溶剂Ⅰ为乙腈、二氧六环、硝基甲烷、四氢呋喃或硝基乙烷；

所述无机酸为磷酸；

所述的有机溶剂Ⅰ：无机酸：正丁醛的体积比=1-10：0.2-4.0：0.2-0.6，

所述有机溶剂Ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；

所述有机溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醚或乙二醇二甲醚；