[发明专利]一种叶酸修饰去甲斑蝥素隐形泡囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种给药系统，具体涉及一种叶酸修饰的药物隐形泡囊，本发明还涉及泡囊的制备方法。 

背景技术

靶向给药系统是采用特殊载体材料，通过特定工艺和技术制备而成的，可使药物选择性浓集于病变部位（靶部位）的给药系统，针对靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内靶点发挥作用，从而克服目前临床治疗普遍存在的抗癌药剂量大，代谢快，进入肿瘤细胞的药量少，杀伤肿瘤细胞缺乏选择性，损害正常细胞导致严重毒副反应等问题。通常要求靶向给药系统具有的特性是：A.可规避体内网状内皮系统清除，具隐形特性。一般粒径<200nm，表面由亲水性链状聚合物修饰，在体内可规避网状内皮系统（RES）拦截，而具有长循环作用；B.可选择性地在靶部位蓄积并释药。另外，载体材料应无毒或低毒。 

目前大量研究的叶酸修饰微粒给药系统，是针对在子宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肺癌和鼻咽癌等各类肿瘤细胞过度表达的叶酸受体而设计的，是以配体-受体特异性作用为导向的主动靶向给药系统。由于叶酸受体在正常组织细胞为低表达或不表达，叶酸修饰载药微粒可与叶酸受体特异结合，即通过分子靶向作用实现对肿瘤细胞的主动靶向给药。 

叶酸修饰的隐形泡囊，既具备长循环作用，也具有叶酸修饰微粒的主动靶向特点，载体材料在溶液中通过自组装包载药物，形成微粒给药系统，其表面亲水、结构类似于生物膜，体内外性质与脂质体相似，但因不含易氧化变质的磷脂，而更加稳定。并且它对亲水药物、疏水性药物、难溶性药物均可包载，可提高药物稳定性，调整药物的体内分布和释放特性，规避RES清除，从而延长体内循环时间，有利于传输药物至渗漏性强的肿瘤组织；又可特异性地与肿瘤细胞表面的叶酸受体结合而进入肿瘤细胞，并可利用肿瘤细胞内pH5.0的环境（正常组织为pH7.4）释放药物，发挥抗肿瘤作用。 

泡囊的特性很大程度上取决于制备泡囊的载体材料非离子表面活性剂的亲 水亲油特性（HLB值）。可选择市售载体材料，也可根据需要自行合成。目前常用的高分子材料泊洛沙姆有407、188（商品名：普朗尼克F127、F68）两种，均为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，通式为HO-(C₂H₄O)_a-(C₃H₆O)_b-(C₂H₄O)_c-H。其分子中聚氧乙烯部分增加，水溶性增加；聚氧丙烯部分比例增加，则水溶性下降，亲油性增加。泊洛沙姆188（FW:8350）的HLB值为29，泊洛沙姆407（FW:12000）的HLB值为22。以分子量较大、HLB值稍小的泊洛沙姆407与胆固醇的结合物，包载极性分子药物的效果更好，所得泡囊的粒径更为理想。 

抗癌药去甲斑蝥素（NCTD）是无色结晶性粉末，无臭，稍有刺激性，略溶于水、乙醇，易溶于热水、丙酮。它可破坏肿瘤细胞的形态，抑制增殖，干扰分裂并抑制其DNA合成。临床用于肝癌、食管癌、胃及贲门癌及白细胞低下症等的治疗。而它对骨髓细胞无抑制作用，并具有独特的升高白细胞的作用，因此长期以来在抗癌药中地位显著。但是，目前临床所用主要为去甲斑蝥素片剂及去甲斑蝥素注射剂，均为普通制剂，对肿瘤组织、肿瘤细胞没有选择性，药物的生物利用度低，因而存在严重的肝肾毒性，易产生耐药性，且极易水解成为药效较低的去甲斑蝥酸等问题。 

发明内容

为改善抗癌药去甲斑蝥素现有制剂在临床应用中的不足，高效低毒地治疗癌症，本发明提供一种不同于普通制剂的叶酸修饰隐形泡囊新型给药系统。它针对叶酸受体过度表达肿瘤细胞的特性，将具有pH敏感、长循环和配体-受体主动靶向特性的载药微粒，定向传输至癌细胞发挥抗癌作用。本发明还提供该叶酸修饰隐形泡囊的制备方法。 

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种包载去甲斑蝥素的叶酸修饰隐形泡囊，是用以泊洛沙姆407-胆固醇化合物和叶酸-聚合物作为主要载体材料，包载去甲斑蝥素后得到表面亲水并有叶酸修饰的隐形泡囊，其不含有游离胆固醇。本发明研究表明当泊洛沙姆407与胆固醇结合后，包载药物的效果更好，所得泡囊的粒径更为理想。 

本发明所述泡囊每毫升混悬液具体由以下物质组成： 

上述叶酸-聚合物优选为叶酸与PEG及胆固醇形成的叶酸-PEG-胆固醇化合物；所述的表面活性剂可选自脂肪酸山梨坦、聚山梨酯中一种或两种；所述缓冲溶液可选自pH3.6～9.5的硼酸盐、磷酸盐或碳酸盐中一种或多种。