[发明专利]环索奈德、肾上腺素β2-受体激动剂分别包装并在一个吸入装置同时使用的药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物，特别是环索奈德、肾上腺素β2-受体激动剂分别包装并在一个吸入装置同时使用的干粉吸入药物组合物。

背景技术：

哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：（1）β2-受体激动剂，（2）黄嘌呤类药物，（3）抗胆碱药，（4）糖皮质激素，（5）抗过敏药。中国文献“吸入性激素药代学和药效学”（王长征，实用医院临床杂志，2007年1月第4卷第1期，16-18）指出，吸入类激素（ICS）已经成为哮喘长期治疗的一线药物，如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。该文献还指出，理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS(次大剂量)还不能有效地控制多数中重度哮喘。

目前治疗哮喘等肺部疾病的药物常见的是糖皮质激素与肾上腺素β2-受体激动剂的复方药物，如布地奈德福莫特罗粉吸入剂、沙美特罗丙酸氟替卡松粉吸入剂、环索奈德福莫特罗粉吸入剂等，该类复方药物在治疗中取得了极好的疗效，与糖皮质激素或肾上腺素β2-受体激动剂单方药物相比具有明显的优势。

但是糖皮质激素与肾上腺素β2-受体激动剂的粉粒学特性不同、使用剂量也存在较大的不同，而在辅料存在下，上述情况更加复杂。例如在生产中灌装至同一个容器中的过程中由于粉粒学特性不同保持较高的均匀度，存在较大的难度。

发明内容：

为了保证复方药物的均匀度，同时保留复方药物的疗效，我们发现复方干粉吸入药物组合物的不同活性成分分别包装并在一个吸入装置同时使用的过程中，药物依然能产生同样的作用，提供更好的药物均匀度，，同时意外地发现这种方式在生产和储存中能更好的保证药物排空率，而药物的稳定性也有所提高。

本发明提供了以下技术方案。

一种由环索奈德、肾上腺素β2-受体激动剂、一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成的复方干粉吸入药物组合物，其特征在于环索奈德、肾上腺素β2-受体激动剂及其相应的药物辅料分别隔离包装，并存储在一个吸入装置中。

上述药物组合物，其特征在于所述肾上腺素β2-受体激动剂为沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、丙卡特罗、福莫特罗、沙美特罗、班布特罗、齐帕特罗、马布特罗、西布特罗、溴布特罗、阿福特罗、茚达特罗及其可药用盐中的一种或几种；优选硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、酒石酸阿福特罗、富马酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗、马来酸茚达特罗中的一种；更优选富马酸福莫特罗。

上述药物组合物，其特征在于所述活性成分的环索奈德和肾上腺素β2-受体激动剂为微粉，微粉的粒径为0.5～10μm。

上述药物组合物，其特征在于所述的药用辅料包括载体和附加剂，所述载体的粒径为20～60μm，优选粒径为30～60μm。载体是糖类载体、氨基酸、卵磷酯或磷脂酰胆碱中的一种或几种。所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸。所述糖类为单糖、二糖、或其衍生糖的一种或几种，衍生糖是指糖分子上至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代。所述单糖为甘露醇、果糖、葡萄糖。所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖。所述的衍生糖为八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。优选载体为乳糖，所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，所述的乳糖更优选为结晶干燥乳糖。

所述药物组合物，其特征在于附加剂为表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。

表面活性剂为泊洛沙姆。润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

活性成分的总和与载体的重量比为1：5～100。

上述药物组合物，所述活性成分的微粉化方法采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法或溶剂法。

上述药物组合物，其特征在于环索奈德单次使用剂量为50-500μg，肾上腺素β2-受体激动剂单次使用剂量1-100μg。