[发明专利]全新的双层聚合物包裹的多肽缓释释放组合物

说明书

技术领域

本发明涉及多肽药物的长效制剂的新组合物，尤其涉及以艾塞那肽为治疗核心药物，技术要点包括组合物的组成及制备工艺。

背景技术

Exendin-4是南美洲大毒蜥的唾液中分离出来的一种由39个氨基酸残基组成的生物活性多肽。Exendin-4与胰高血糖素样肽1(GLP-1)有53％的同源性。分子量：4186.6道尔顿，分子式：C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S。

exenadin临床用途为联合磺酰脲类或/和二甲双胍类或噻唑烷酮类药物用于控制或治疗II型糖尿病血糖。II型糖尿病发病机理主要体现为外周胰岛素抵抗(一般不是单独因素)和胰岛β-细胞功能的渐进性衰竭两个方面。胰岛β细胞促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌(葡萄糖浓度依赖性)，艾塞那肽可以刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量。并且通过抑制食欲和胃排空运动，抑制营养的过度摄入，降低糖尿病患者体重，从而减少心血管等并发症。艾塞那肽相对人体自有的胰高血糖素样肽1(GLP-1)，活性是GLP-1的500～1000倍。据最近的流行病学调查显示，在发达国家，糖尿病居死亡主要原因第四位，居致盲和眼部损害以及截肢原因的首位。我国糖尿病患病人数超过4000万人，患病人数仅次于印度，位于世界第二。目前我国糖尿病发病率为3.21％，增长率：100万人口数/年。

迄今为止，市场上关于艾塞那肽的制剂分为两种，一种为普通短效注射液，商品名为Byetta，05年获FDA批准，为每日给药2次，频繁的给药使患者顺应性差；一种为醋酸艾塞那肽长效微球注射剂，商品名为Bydureon，为每周给药1次，但注射进入体内后，并不是立即释放，而是存在2～3周的延滞期，延滞期过后微球才开始释放，并且需要多次注射之后，利用不同次注射在体内所释放药物的累积作用方能在数周后达到治疗浓度，每次注射微球在皮下堆积分布差异大，导致注射后个体AUC差异大，此外，粒径较大，给药过程患者有显著的疼痛与恐惧感。

本新型缓释剂克服了上述已上市的艾塞那肽短效注射剂和微球长效注射剂的不足。

发明内容

本新型缓释剂与已上市的艾塞那肽微球相比，具有若干优势：在完成首次皮下注射后，随后的2-4天内，释放装置即开始释放药物，并且在5天内达到治疗浓度；更长的药物释放时间，给药频率为1次/月，减少病人高频率给药的痛苦；注射状态为纳米粒悬液，可以通过尖端外径0.2mm注射针，痛感不明显，提高了患者临床使用顺应性；本发明利用外层骨架材料在体内的重新固化，使得缓释装置在体内的配置更加均一，有效的减小了个体差异。

本发明所涉及的长效醋酸艾塞那肽释放组合物是一种全新的缓释释放组合物。释放组合物通如下过程形成：将活性多肽醇溶液和纳米粒骨架材料聚合物溶液在没有其他乳化剂存在的情况下，通过高压乳化形成均质的纳米乳液，纳米乳液再通过高压喷口雾化喷入低温的庚烷中，固化形成纳米粒。另外将外层骨架材料PLGA-PEG的醇水混合溶液通过另外的高压喷口雾化喷入同一低温庚烷溶液中。通过无菌管路将纳米粒通过阿法拉伐纳米过滤装置收集庚烷中的纳米颗粒，滤除弃去溶液，在低压氦气气氛保护下加热，除去相关的溶剂，得到纳米粉组合物。在组合物给药前，将纳米粉组合物及溶剂放入4度冰箱内遇冷10分钟以上，溶剂为乙醇和水的混合溶液。预冷后将溶剂注入装有两种纳米粒的西林瓶，放入4度冰箱，约10分钟后，PLGA-PEG纳米粒溶解，将西林瓶由冰箱内取出，与水平呈4度缓慢旋转，形成可注射的纳米粒水凝胶悬浮溶液。纳米悬浮液可以通过0.2mm的针头通过皮下或肌肉给药，注入后受体温加热以及溶液被吸收，温度敏感特性的PLG-PEG由液体转化为固体，并将纳米粒包裹其中，即形成最终的目标组合物。注射后组合物可以在4周以上的时间里持续稳定的释放艾塞那肽；PLG-PEG外层聚合物有效的进行了突释的控制；防止药物与酶的直接接触，降低了未释放药物降解速率；相对常规的注射微粒，组合物在生物体不同个体的注射部位的堆积更加一致，减小了个体差异；药物释放也更加稳定。给药装置可以更小直径针头注射，减少病患对微球制剂和植入制剂给药过程的恐惧与痛苦。

新型缓释剂的突释是由于纳米球在固化形成颗粒的过程中，有醋酸艾塞那肽溶液的乳滴停留在纳米球表面所形成的。突释效应造成在短时间内释放出大量的药物，使体内的血药水平陡然升高，产生不良反应。