[发明专利]制备含钙组合物的快速湿聚结方法

说明书

本申请为国际申请PCT/IB2006/000195于2007年8月2日进入中国国家阶段、申请号为200680003958.X、发明名称为“制备含钙组合物的快速湿聚结方法”的分案申请。 

技术领域

本发明是关于制备包含含钙化合物为活性成分的颗粒的新的方法。应用本方法获得的颗粒尤其适用于固体剂型的制备，特别是片剂的制备。 

技术背景

钙无论是作为钙离子，还是作为钙复合物，都是人体许多关键功能所必需的元素。许多疾病，尤其是骨骼相关的疾病都通过摄入足量的含钙化合物来进行治疗或预防性的治疗。通常钙必须口服相对较高的量，这就使得特殊剂型例如象咀嚼片或吮吸片适于应用。但是，在这方面的主要问题是得到能够获得消费者足够依从性的组合物，以取得恰当且有效的治疗。这个问题与含钙化合物不良的味道和/或口感有关，其味道和/或口感很难遮掩。因此，关于含钙产品在制药学上或营养学上应用的发展主要集中在其掩味的方面。最后，涌现出了许多不同的方法以获得适当的掩味的含钙化合物，包括不同的生产工艺，各种掩味剂的采用及其联合应用等。 

关于含钙化合物固体剂型配方的另一主要问题是剂型的大小。通常单剂量的钙是500mg（12.5mmol），这就意味着以碳酸钙作为钙源时，单剂量就包含1250mg的碳酸钙（碳酸钙的分子量MW是100）。并且，为了将含钙化合物压成片剂，通常需要添加药学上可接受的赋形剂。这就意味着所得到包含单剂量钙的片剂的重量相对较大，并且 因此片剂的体积也相对较大。因此，如何尽可能地减少剂型（例如，通常是片剂形式）的大小以消除患者服药的不快感，成为重中之重。如果片剂是设计用于口服（吞咽），那么片剂的大小理所当然成为最重要的因素。而另一方面，如果采用传统的压片设备能够制作出包含相应单剂量的片剂，那么咀嚼片的大小就不那么重要了。然而，如果需要进行剂量调配，大小就是关键。并且，咀嚼片不应太硬不易咀嚼，例如，片剂应当具有抗压强度，其平衡了片剂咀嚼的脆性和强度的重要性，从而使其耐受片剂的正常操作。并且，为了保证患者的依从性，口感和味道也是至关重要的。 

目前已发现制备包含含钙化合物的颗粒材料的特殊方法影响了终产物的味觉和口感。因此，还发现例如象流化床方法制备含钙颗粒材料能够使得其在压制成片剂服用时具有合意的味道和口感。在这种情况下，为了获得可咀嚼片剂的合意的味道和口感，含钙化合物的性状和制备包含含钙化合物的药物组合物的方法都是非常重要的（WO00/28973）。应用本方法获得的颗粒制作成片剂后，其具有恰当的感官特性，如合意的口感和味道。然而，类似片剂必须具有适当的较小的尺寸，适当的机械稳定性以及适当的机械强度以耐受装填中的暴露，如通过剂量调配机（dose-dispensing machine）。并且，流化床的方法通常会制备出较多孔的颗粒，从而制备出多孔片剂，即，此类片剂可能会太大以至于不能够装入剂量调配机的小盒内。 

并且，流化床的方法通常不能够应用于诸如象用于吮吸或用于吞咽的片剂的制备。原因是钙的服用需要相对较高的剂量，并且为了使单剂型（片剂）包含此剂量，片剂的大小就会太大而不易于被患者所吞咽。因此，流化床的方法特别适用于咀嚼片剂的制备。 

适于吞咽的含钙片剂（即制备时勿需考虑含钙化合物白垩质的味道和口感）可以采用包括如高剪切式混合机的方法来制备（WO96/09036，授权给Innothera）。通过采用本方法可以获得相对致密的颗 粒，从而使得片剂的大小相对于采用流化床方法时所获得的片剂有所减小。 

本发明所提出的问题是提供另外一种方法同样适用于制备含钙化合物的任一种剂型，无论是可咀嚼的片剂形式，还是可吞咽的片剂形式。换句话说，当前现有的方法要么适用于制备咀嚼片剂，要么适用于制备可吞咽的片剂。而与此相反，按照本发明的方法则既适用于制备咀嚼片剂，也适用于制备可吞咽的片剂。 

类似的方法具有很高的经济效益，因为其可以使用同一设备进行片剂的生产，而勿需考虑片剂是用于咀嚼还是用于吞咽。因此，同一生产线可以很容易的在两种方法之间进行切换，而勿需投资买进两种独立不同的生产设备。 

因此，需要开发新的方法来促使剂型如片剂的制备能够具有减小且适宜的尺寸，以便于患者的吞咽，并且也可适用于咀嚼片剂的制备。 

发明内容

本发明提供了制备包含含钙化合物为活性成分的颗粒的方法，该颗粒适用于制备可咀嚼片剂型和可吞咽片剂型，方法包括： 

i）向制粒箱内给料包含含钙化合物的组合物，