[发明专利]制备L-薄荷醇中间体d-香茅醛的方法

说明书

技术领域

本发明属医药类技术领域，涉及一种制备L-薄荷醇重要中间体d-香茅醛的合成方法。

背景技术

L-薄荷醇又名L-薄荷脑,其化学名称为(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-环己醇,英文名为L-menthol，其结构式如下：

L-薄荷醇是一种环状单萜烯醇结构物质，具有非常明显的生理活性，其大量用于医用。其次L-薄荷醇又是全球需求量最大的香料之一，可用作烟草香料、牙膏香精；薄荷醇还能充作多种食品的调味剂。另外大量的L-薄荷醇是乳酸薄荷酯、薄荷酰胺、拉米夫定等物质合成的重要原料。现在L-薄荷醇的获得主要通过两种途径，一种为从薄荷叶中提取，二即为化学定向合成法。由于薄荷叶种植受天气因素、种植面积增减等不确定因素影响造成这几年天然提取的L-薄荷醇价格剧烈波动，同时天然提取L-薄荷醇的方法存在收率低、成本高、所提取的杂质不确定等诸多问题。越来越多的注意力集中在利用化学合成法获得L-薄荷醇。

目前L-薄荷醇的合成路线中最具有应用价值的是通过月桂烯通过加成反应获得香叶胺，随后香叶胺在手性催化剂催化下进行不对称氢迁移获得香叶烯胺。该物质经简单水解后获得重要中间体d-香茅醛，随后d-香茅醛在LewisAcid催化下进行关环反应之后获得异胡薄荷醇，该物质通过简单高压氢化获得L-薄荷醇。其化学方程式如下：

该路线关键步骤为香叶胺在手性催化剂存在下进行不对称氢迁移后酸性水解获得d-香茅醛。US4605750A报道了一种结构为[Rh(Binap)2]⁺Y^-，其中Y为BF₄、PF₆等离子的手性催化剂。在该催化剂存在下，该反应收率可达97%以上，单批催化剂TON为7000-8000，单批手性催化剂损失为10%，则总TON达到70,000-80,000。虽然该催化剂具有催化活性高、立体选择性高等特点，由于该催化剂使用贵金属，其价格昂贵必须要对催化剂进行回收套用。但是该催化剂对反应中体系中存在的水、氧气、二氧化碳等物质要求非常严格，同时其为均相催化剂，在反应过程中溶解于体系中，无法通过过滤等常规方法进行催化剂的回收套用。其催化剂回收套用步骤繁琐，需经过浓缩去除溶剂、减压蒸馏蒸出产品、随后加入惰性溶剂将催化剂析出后进行回收。

已知文献报道的[Rh(BINAP)COD][ClO₄]催化剂根本不具备工业化前景，其无论从物理性质还是从催化效果都不是非常理想，最为关键的是该催化剂根本无法回收，意味着项目的成本会非常高。我们同时研究了[Rh(BINAP)₂][ClO₄]，也就是US4605750A所报道的手性催化剂，该催化剂价格昂贵必须进行回收套用。但是该手性催化剂的回收套用过程非常的繁琐，由于该催化剂为均相催化剂所以需要先减压浓缩去除溶剂、随后蒸馏出产品后剩余物质经正庚烷结晶回收产品，整个蒸馏过程中不能接触空气和氧气，对操作以及设备要求高，前期我们进行其催化剂套用实验过程中发现其单批损失达到10%，总TON值只能达到80000。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备L-薄荷醇中间体d-香茅醛的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法包括如下步骤：

（1）将香叶胺(2)在溶剂A中，手性催化剂存在下进行反应，然后从反应产物中收集香叶烯胺（3）；反应时间为15～24小时，反应温度为80～120°C；

所述手性催化剂与香叶胺(2)的摩尔比为1:6000～10000；

所述溶剂A选自甲醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或丙酮中的一种或以上；

（2）随后将所述的香叶烯胺（3）采用公知的方法在酸性水解，获得d-香茅醛（4）；

需要说明的是，所述的香叶烯胺酸性水解的方法，在许多文献中均有报道，如Org Syn,Coll Vol8,1993,183.文献公开的方法，简述如下：

将香叶烯胺和溶剂B混合，加入H₂SO₄控制pH在4～5，室温静置分层，然后收集d-香茅醛（4）；

产率为97～100%，产物中光学异构体含量未检测出。反应式如下：

所述手性催化剂为高分子枝接的Rh-Binap类型催化剂，其结构如下；

[Rh(PS-Binap)₂]⁺Y^-