[发明专利]取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途。具体地说，本发明涉及式(I)的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其中R₁,R₂如说明书所述。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，本发明化合物在制备用于治疗和/或预防与DPP‑IV活性过高或者与DPP‑IV过度表达有关的疾病或病症的方法的药物中的用途，以及使用本发明化合物治疗相关疾病的方法。本发明化合物具有有效的抑制DPP‑IV的活性。

技术领域

本发明属于医药技术领域。涉及通式(I)所示的取代黄嘌呤类化合物，及其药学上可接受的盐及其异构体，这类化合物的制备，含有它们的药物组合物以及这类化合物在预防和/或治疗糖尿病，非胰岛素依赖性的糖尿病中的应用，尤其是在抑制DPP-IV方面的用途。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一种多病因的代谢性疾病，是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高而引起机体代谢紊乱。2012年，全球糖尿病患者人数超过3.7亿，其中死亡人数达到480万（International Diabetes Federation,2012Update）。糖尿病已成为继心血管疾病和肿瘤之后威胁人类健康的第3大杀手，它可以分为胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM，即1型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM，即2型糖尿病)，其中2型糖尿病最为常见，占糖尿病患者的90%以上。虽然目前市场上已有至少胰岛素、双胍类、磺酰脲类、糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等抗糖尿病药物,但上述传统降糖药一般都伴有体重增加、低血糖等副作用以及药效逐渐降低等问题[Kahn SE,Haffner SM,et al.Glycemicdurability of rosiglitazone,metformin,or glyburide monotherapy.[J].N Engl JMed,2006,355:2477-80]因此迫切需要开发新型的药物。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种可以刺激β细胞分泌胰岛素的肠促激素。但体内分泌的GLP-1会迅速被丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV降解从而失活，因此单纯的GLP-1无法成药。DPP-IV抑制剂可增加血液中内源性GIP和GLP-1的浓度，从而能有效促进胰岛素分泌，在降低血糖的同时抑制胰高血糖素水平，提高机体自身控制血糖水平的能力，具有保护β细胞功能的作用，且不会引起低血糖和体重增加的副作用，因其作用靶点明确，已成为治疗2型糖尿病药物的研发热点。

随着对DPPs家族尤其是对DPP8的深入研究，发现由于DPP8和DPP-IV在蛋白结构和底物类型上都有一定的相似性，当DPP-IV抑制剂的选择性较差时，同时作用于DPP8会产生例如秃头症、血小板减少症及贫血等严重的副作用[Havale SH,Medicinal chemistryapproaches to the inhibition of dipeptidyl peptidase-4for the treatment oftype2diabetes.Bioorg Med Chem Lett,2009,17:1783-1802],[Salvatore T,Progressin the oral treatment of type2diabetes:update on DPP-IV inhibitors.CurrDiabetes Rev,2009,5(2):92-101]。因此，DPP-IV抑制剂必须具备对DPP-IV单一靶点的高选择性，以免影响其它DPPs的正常生理功能，这也是新型选择性DPP-IV抑制剂研发的难点和关键点。

因此，本领域仍然需要结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂以满足临床治疗的需求。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种具有新颖结构且活性强的选择性DPP-IV抑制剂。本发明人发现，一类结构新颖的取代黄嘌呤类化合物对DPP-IV具有较强的抑制活性和选择性，可用于糖尿病的预防和治疗。本发明基于以上发现而得以完成。