[发明专利]一种制备3-[4-（3-吡啶基）-1H-咪唑基-2-硫代]-1-丙胺的方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物化学领域，涉及一种制备3-[4-（3-吡啶基）-1H-咪唑基-2-硫代]-1-丙胺的方法，该化合物在医药领域可用于合成新型抗耐药性酮内酯类药物衍生物如泰利霉素类似物等重要中间体的合成。

背景技术：

陈肖卓等人在Eur J Med Chem,46(2011):208-217中报道了3-[4-（3-吡啶基）-1H-咪唑基-2-硫代]-1-丙胺的合成路线：

该方法以3-乙酰基吡啶为原料，经肟化、磺酰化、与乙醇钾反应得3-（2-氨基乙酰基）吡啶盐酸盐，与硫氰酸钾环合，再与N-（3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺缩合，最后肼解得目标物，该方法中，肟化一步中使用到三乙胺，再生产放大时需增加回收处理程序；成胺步骤使用乙醇钾价格比较昂贵，并且操作需要无水等严格条件；合成路线长，操作繁杂，总收率低。

发明内容：

本发明的目的是针对现在生产应用技术的不足，提供了一种制备3-[4-（3-吡啶基）-1H-咪唑基-2-硫代]-1-丙胺的方法，使工艺更符合工业化生产要求。

本发明的目的是通过如下技术方案解决的：

本发明反应式如下：

其中：

式II为化合物3-乙酰基吡啶

式III为化合物3-溴乙酰基吡啶

式IV为化合物N-（3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺

Ⅴ为化合物2-[3-(1,3-二氧代-1H-异吲哚-2-基)丙基]-2-硫代脲

Ⅵ为化合物2-（3-（4-（3-吡啶基）-1H-咪唑基-2-硫代）丙基）1H-异吲哚-1,3-（2H）二酮

Ⅰ为化合物3-[4-（3-吡啶基）-1H-咪唑基-2-硫代]-1-丙胺

本发明包括以下步骤：

●3-乙酰基吡啶（Ⅱ）经溴代生成化合物α-溴代-3-乙酰基吡啶氢溴酸盐（Ⅲ）；

●N-（3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（Ⅳ）与硫脲作用得到化合物N-（3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（Ⅴ）；

●化合物N-（3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（Ⅴ）与α-溴代-3-乙酰基吡啶氢溴酸盐（Ⅲ）在碱的作用下反应得到化合物2-（3-（4-（3-吡啶）-1H-咪唑-2-硫代）丙基）1H-异吲哚-1,3-（2H）二酮（Ⅵ）；

●化合物2-（3-（4-（3-吡啶）-1H-咪唑-2-硫代）丙基）1H-异吲哚-1,3-（2H）二酮（Ⅵ）与水合肼作用肼解制备得到化合物3-（4-（吡啶）-1H-2-硫代）丙胺（Ⅰ）

其中，

（a）、常温下将原料（Ⅱ）缓慢滴加至HBr的冰乙酸溶液中，室温搅拌，滴加液溴，控温反应一段时间，冷却；

（b）、加入乙醚，析晶，过滤，无水乙醚洗涤，干燥得产物（Ⅲ）；

（c）、将原料（Ⅳ）悬浮于无水乙醇中，加入硫脲，加热回流一段时间，冷却；

（d）、减压蒸除溶剂，加入无水四氢呋喃，超声萃取有机杂质，过滤，滤饼用无水四氢呋喃洗涤，干燥得产物（Ⅴ）；

（e）、将化合物（Ⅲ）和化合物（Ⅴ）悬浮于乙腈中，滴加二异丙基乙基胺，室温搅拌一段时间，停止反应；

（f）、蒸除溶剂，加入水和二氯甲烷，分液，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；

（g）、减压蒸除二氯甲烷，干燥得产物（Ⅵ）；

（h）、将化合物（Ⅵ）悬浮于无水乙醇中，滴加水合肼，加热回流一段时间，冷却；

（i）、减压蒸除溶剂，加入2mol/L NaOH溶液溶解，用氯仿多次萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；

（j）、减压蒸除氯仿得油状物，放冷得固体产物（Ⅰ）。

有益技术效果：

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果，在本发明中，采用汇聚式方法合成，以3-乙酰基吡啶为原料，经溴化得3-溴乙酰基吡啶氢溴酸盐；以N-（3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺为原料，经硫脲缩合，与3-溴乙酰基吡啶氢溴酸盐闭环、肼解得（Ⅰ），本方法反应步骤少、稳定，操作简单，收率高，适合工业化大规模生产。

具体实施方式：

以下结合具体实施例对本发明作进一步的描述，但本发明不受这些实施例的限定。