[发明专利]一种VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂多肽2及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及药物领域，具体涉及用于治疗湿性型老年性黄斑变性的VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂多肽。

背景技术：

湿性型老年性黄斑变性（exudative senile macular degenetion）是老年性黄斑变性的一种，随着年龄越大，患病率越高，是老年人失明的主要原因之一。

湿性型老年性黄斑变性的特点是色素上皮层下有活跃的新生血管，从而引起一系列渗出、出血、瘢痕改变。湿性型老年性黄斑变性与新生血管密切相关。新生血管生成，在正常生理条件下，受到高度调节，在生殖、胚胎发育、组织修复和创伤愈合中是必不可少的过程。血管生成在多种病理条件下也发生。湿性型老年性黄斑变性早期，荧光造影显示在背景荧光消失后仍留有强荧光斑，说明有两种情况：一是玻璃膜疣着色，二是色素上皮层下存在新生血管；中期，主要特征为黄斑部由于新生血管渗漏，形成色素上皮层和/或神经上皮层浆液或/和出血性脱离，造影后期，大片荧光遮蔽区内可出现1～2个逐渐增强扩大的荧光斑点（称为热点-hot spot）证明视网膜下新生血管的存在；晚期，渗出和出血逐渐吸收并为瘢痕组织所替代，之后，病变并不就此结束，而在瘢痕边缘处出现新的新生血管，再度经历渗出、出血、吸收、瘢痕的过程。如此反复。由此可见新生血管贯穿于湿性型老年性黄斑变性病变的全过程中，与病情的发展。严重程度密切相关。

血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）亦称含激酶插入域的受体(KDR)， 属于受体酪氨酸激酶超家族。血管内皮生长因子受体2在新生血管生成过程中起着主要的作用。其配体VEGF通过刺激细胞表面VEGFR2活化内皮细胞，发生生化信号的复杂级联与细胞外基质组分和可溶性因子相互作用，导致腔管形成并且分化成成熟的血管。另外，这些被活化的细胞经过细胞增殖过程，来提高细胞粘附分子的表达，增加蛋白水解酶的分泌，增加细胞迁移和侵袭。

目前， 靶向KDR的抑制剂已成为开发新兴抗血管新生药物的研究热点。尽管如此，并没有成熟开发的血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶多肽抑制剂问世，用于治疗湿性型老年性黄斑变性。

发明内容：

本发明目的是针对设计一种VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂多肽，可以用于治疗湿性型老年性黄斑变性。

本发明技术方案是提供一种VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂多肽2，其序列为MVIVEFCK，及在制备治疗湿性型老年性黄斑变性药物中的应用。

本发明的原理在于VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂多肽与VEGFR2结合，抑制VEGFR2产生生理或病理的效应，起到抑制血管内皮细胞增殖，迁移，血管腔管形成，以及相关细胞因子分泌，从而起到治疗湿性型老年性黄斑变性的作用。 

有益结果：

本发明中的VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂多肽2序列MVIVEFCK，可以靶向抑制VEGFR2酪氨酸激酶， 抑制VEGFR2产生的生理或病理的效应，达到治疗湿性型老年性黄斑变性的效果。

发明人经过大量实验获知VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂多肽2能够抑制兔眼视网膜血管新生和小鼠眼角膜血管新生的发展，体内实验证明具有显著的治疗湿性型老年性黄斑变性的效果，并且副作用少。说明本发明设计的VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂多肽2科学、合理、可行有效，能作为治疗湿性型老年性黄斑变性药物。

具体实施方式

本发明涉及多肽2由上海生工合成。

实施例1

VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂多肽2对兔眼视网膜新生血管动物模型的影响

　　VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂多肽2对兔眼视网膜新生血管动物模型的影响，观察VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂多肽治疗兔眼视网膜新生血管的疗效。    

方法：选取健康有色家兔为试验对象，应用电凝器分别对双眼视盘两侧集束状视网膜血管进行电凝，建立兔RNV模型。电凝2周后，经FFA检查和病理组织切片光镜检查证实有视网膜新生血管形成，选取36只(72眼)兔视网膜新生血管眼，随机分为治疗组和对照组。治疗组玻璃体腔内注射VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂多肽2，剂量1.25mg/0.05ml，对照组玻璃体腔内注射PBS 0.05ml。注射后1W、2 W及4 W及各处死动物12摘除眼球，10只制作石蜡切片，两只行电镜检查。免疫组织化学检查对VEGF因子和FⅧ-Rag蛋白表达进行灰度值检测。