[发明专利]肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及药物领域，具体涉及用于预防和治疗或预防类风湿性关节炎的肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂。

背景技术：

    类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是临床最常见的炎性关节病和主要致残因素之一。在全世界约为0.5%-1.0%，RA的发病在我国约为0.4%。RA可发生于任何年龄，随着年龄的增长，发病率也随之增高。女性高发年龄为45-55岁，性别与RA发病关系密切，男女之比约1:3。RA是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。患者常以手部或腕部疼痛及肿胀(特别是腕背部的肿胀)为首发症状，症状持续不缓解，普通的对症治疗虽可以缓解症状，但常常由于用药不规则或不足量而导致症状反复。病情进展时可以出现明显的晨僵，通常可达1小时以上，并不断加重；同时出现一定的关节功能障碍。

类风湿关节炎的病因和发病机制尚未完全明了，其基本病理特点是血管炎和滑膜炎。关节内滑膜血管增生，形成血管翳，导致滑膜增厚，渗出增多，分泌多种细胞因子，侵犯软骨并引起骨质损害。对其周围的肌腔、韧带、腱鞘以及肌肉等组织也均可侵蚀，从而影响关节的稳定，容易发生关节畸形而出现功能障碍。血管炎亦可侵犯周身各脏器组织，形成系统性疾病。 

目前治疗RA的药物分为两大类：控制症状药和控制疾病药。由于RA病因不明，故当今并无堪称控制疾病的药。控制症状的抗风湿药分为四类：一、非甾体类抗炎药，通常称为一线药，这类药物种类繁多，国内市场已多达数十种。二、类固醇激素，激素是一个非常好的止痛抗炎药，但长期单独使用不能改善病情，反而带来许多副作用，激素作为二线慢作用药起效前的过渡性用是可以的，但用量要小，时间不宜过长。在病情较重，伴有关节外表现的患者，短期治疗冲击，并联合二线药治疗时必须的。三、慢作用抗风湿药，通常称为二线药，所谓慢作用药包括抗疟药、金盐、青霉胺和柳氮碘胺吡啶，它们治疗RA起效慢，长期作用对RA病情有一定缓解作用，故也称病情改善药。四、免疫抑制剂：常用有甲氨喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤、青风藤等。 

在治疗RA的生物制剂中，临床上研究最多的就是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的拮抗剂。TNF-α是活动期RA滑膜及血液中重要的细胞因子之一，主要由滑膜巨噬细胞产生。它能刺激滑膜成纤维细胞增生，分泌IL-6，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、趋化因子以及基质金属蛋白酶和前列腺素等效应分子，在RA的发病中起着极其重要的作用。TNF-α拮抗剂的作用是特异性地拮抗TNF-α，抑制RA的病情进展。目前已批准上市的TNF-α拮抗剂主要有依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(irdliximab)和阿达木单抗(adalimumab)。由于这些药物为单抗，存在着分子量较大，及产生抗原反应等缺点，大大限制了其在临床的使用。 

发明内容：

本发明目的是针对现有TNF-α拮抗剂的特点，设计一种分子量小的TNF-α多肽拮抗剂，可以避免产生抗原反应，更加适用于临床的应用。

本发明技术方案是提供一种肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂1,其序列为Pro-Thr-Met-Ser-Trp，及在制备治疗或预防类风湿性关节炎药物中的应用。 

本发明的原理在于肿瘤坏死因子-α是以三聚体的形式与肿瘤坏死因子受体结合，产生生理或病理的效应，肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂1并不直接作用于肿瘤坏死因子受体，而是抑制肿瘤坏死因子-α的三聚体的形成，间接的抑制肿瘤坏死因子受体的作用，从而起到预防和治疗类风湿关节炎的作用。 

有益结果：

本发明中的肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂1序列Pro-Thr-Met-Ser-Trp，可以靶向抑制肿瘤坏死因子-α, 抑制肿瘤坏死因子受体产生的生理或病理的效应，达到预防或治疗类风湿性关节炎的效果。

发明人经过大量实验获知肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂1能够抑制佐剂型大鼠类风湿关节炎和DBA/1小鼠胶原型类风湿性关节炎的发展，体内实验证明具有显著的治疗类风湿型关节炎的效果，并且副作用少，用量少成本降低。说明本发明设计的肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂1科学、合理、可行有效，能作为治疗或预防类风湿性关节炎药物。 

附图说明

附图1多肽抑制剂分子构像示意图。1.Pro脯氨酸，2.Thr苏氨酸，3.Met甲硫氨酸4.Ser丝氨酸5.Trp色氨酸。 

具体实施方式

实施例1