[发明专利]呋甾皂苷及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种呋甾皂苷及其化学合成方法。

技术背景

呋甾皂苷是一类呋甾皂苷元的3-OH和26-OH同时被糖基化修饰的双糖链甾体化合物，其中半缩酮型E环是其结构的独特之处。

呋喃皂苷具有多种生物活性。例如：原薯蓣皂苷（protodioscin，结构如下式所示）作为呋甾皂苷的典型代表，不仅是用于治疗冠心病、心绞痛等心血管疾病的临床药物—地奥心血康胶囊的有效成分之一，而且能够抑制白血病细胞MOLT-4、结肠癌细胞HCT-116、和SW-620、CNS癌细胞SNB-75以及肾癌细胞786-0等生长（GI₅₀≤2.0μM）[(a)李伯刚，周正直新药与临床，1994，13，75-76;（b）Hu,K.;Yao,X.S.Planta Med.2002,68,297-301]；coreajaponin A（如下式）是新近由Lee小组从日本薯蓣的根茎中分离得到一个呋喃甾烷型皂苷，研究表明它能增加C6小鼠胶质瘤细胞的神经生长因子（NFG）的含量（Kim,K.H.;Kim,M.A.;Moon,E.J.;Kim,S.Y.;Choi,S.Z.;Son,M.W.;Lee,K.R.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2075-2078）;parisaponin I（如下式）是Yoshikawa小组于2003年从我国用于治疗慢性支气管炎、乳腺炎、腮腺炎等疾病的传统中药—华重楼中首次分离得到的一个呋甾皂苷，具有保护胃黏膜的活性(Matsuda,H.;Pongpiriy-adacha,Y.;Morikawa,T.;Kishi,A.;Kataoka,K.;Yoshikawa,M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,1101-1106)。另外，呋甾皂苷通常没有溶血活性，这些使其成为药物研发中理想的苗头化合物。

在植物体内，呋甾皂苷能够被呋甾-26-糖基水解酶特异性地酶解失去26位的糖基而转化为螺甾皂苷，同时由于它通常与其它皂苷伴生，这使得这类化合物的获得极其困难，从而限制了它们构效关系的研究，制约了其进一步开发和利用。

基于呋甾皂苷的独特结构、良好活性以及提取困难，多个小组对其开展了合成研究[(a)Yu,B.;Liao,J.C.;Zhang,J.B.;Hui,Y.Z.Tetrahedron Lett,2001,42,77-79;(b)Cheng,M.S.;Wang,Q.L.;Tian,Q.;Song,H.Y.;Liu,Y.X.;Li,Q.;Xu,X.;Miao,H.D.;Yao,X.S.;Yang,Z.J.Org.Chem.2003,68,3658-60;（c）Cheng,S.;Du,Y.;Ma,B.;Tan,D.Org.Biomel.Chem.2009,7,3112-3118;(D)Xu,Q.-C.;Liu,Y.;Liu,J.;He,C.-X.;Yan,M.-C.;Cheng,M.-S.Chem.Lett.2008,37,780-781;(e)Li,M.;Yu,B.Org.Lett.2006,8,2679-2682;(f)Hou,S.;Xu,P.;Zhou,L.;Yu,D.;Lei,P.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2454-2458;(g)李明，俞飙中国发明专利，CN1763076A；（h）李明，俞飙中国发明专利，CN1763077A;(i)Cheng,S.;Du,Y.;Ma,B.-P.;Li,L.;Zhao,Y.WO2009/132478A1；（j）程水红，杜宇国，马百平，李鲁，赵阳中国发明专利，CN102076704A]。在已有的关于呋甾皂苷的合成方法中均以16,22-二-羰基-26-羟基胆甾烷型皂苷元作为关键的中间体，通过糖苷化反应先后引入26位和3位的糖基后，再选择性地还原16位的羰基而形成所需的半缩酮型E环。然而由于16,22-二-羰基-26位羟基裸露的胆甾烷型皂苷元的在溶剂中存在开链和环状两种形式，导致26-位的β-D-葡萄糖基引入的产率不高；再有，16位和22位的两个羰基的区域选择性还原反应难以控制，容易生成16和22位羰基均被还原的产物，降低了整个合成策略的效率。

发明内容

本发明的目的之一是提供以3-O-硅基或酰基-16-O-乙酰基-22-羰基-26-羟基胆甾烷和多种单糖糖基给体为原料合成的呋甾皂苷。