[发明专利]水溶性一氧化碳释放分子及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于抗菌小分子化合物技术领域，具体涉及一种具有抑菌作用的水溶性有机金属化合物的制备。 

背景技术

耐药细菌的出现给人类健康安全带来了新的挑战，传统抗生素抗菌靶点单一难以有效杀灭这些细菌。有机金属化合物是一类具有应用前景的多靶点抗菌小分子，它不仅提供有机抗菌药物源，更有可能与其所含的毒性金属有协同作用，产生特异性高效抗菌活性。目前，常见的金属有机抗菌化合物包括有机砷类化合物、N杂环碳烯Ag化合物、平板霉素类金属有机衍生物、盘尼西林和喹诺酮类金属有机衍生物等。砷类化合物的典型代表是氨基苯砷酸，它是第一个用于嗜眠病治疗的药物，通过其独特的金属毒性发挥治疗作用。盘尼西林和喹诺酮类、N杂环碳烯及平板霉素的有机金属衍生物可通过抑制细菌的生物合成，达到很好的抗菌作用。譬如，喹诺酮类金属有机衍生物对青霉素耐药细菌有很好的抗菌作用，它通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性达到阻止细菌DNA复制的作用。N杂环碳烯化合物通过引发病原体的囊胞性纤维症对大部分对革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体达到抗菌作用，其MIC为3.1～6.3μg/mL。平板霉素类衍生物对革兰氏阳性菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或万古霉素耐药大肠杆菌的MIC为0.5～2μg/mL，其作用机理可能为选择性抑制细菌脂肪酸合成中重要的FabF酶。而以铬为金属中心的含羰基平板霉素衍生物可对革兰氏阳性菌如枯草芽孢杆菌通过细胞溶解达到抑制细菌生长的目的，其MIC为80μg/mL。 

近年来，一氧化碳的抗菌活性受到广泛关注。Saraiva等报道了一氧化碳释放分子CORM-2、CORM-3和ALF021通过释放一氧化碳，产生针对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌效果，将250μM的CORM-2和400μM的CORM-3与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌作用4小时后，细菌几乎全部死亡。此外，一氧化碳已经广泛应用于食品包装气氛，研究发现，一氧化碳气体可明显抑制细菌生长，大幅度延长肉类保鲜时 间。然而，一氧化碳气体水溶性差，毒性大，难以定量靶向传输。目前，使用过渡金属羰基化合物以配位羰基形式携带一氧化碳，可成功模拟气体一氧化碳在生物体系的治疗功能。现有过渡羰基金属化合物一氧化碳释放分子普遍存在，但其水溶性差，可控缓释CO功能不佳。 

发明内容

本发明所要解决的一个技术问题在于克服现有过渡羰基金属化合物一氧化碳释放分子存在的缺点，提供一种结合一氧化碳、金属和季铵盐抑菌活性的多靶抗菌的水溶性一氧化碳释放分子。 

本发明所要解决的另一个技术问题在于提供一种水溶性一氧化碳释放分子的制备方法。 

本发明还要解决的一个技术问题在于提供水溶性一氧化碳释放分子新的用途。 

解决上述技术问题所采用的技术方案是：该水溶性一氧化碳释放分子的结构式如式Ⅰ所示 

式Ⅰ 

式中M为Cr或Mo；R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的为苄基或C_1～18烷基，且R₁、R₂、R₃、R₄中任意一个为苄基，其余三个各自独立的为C_1～18烷基；R₅为C_1～4烷基或苯基。 

上述水溶性一氧化碳释放分子的制备方法如下： 

1、制备式Ⅱ化合物 

在惰性气体保护下，以四氢呋喃为溶剂，将六羰基铬或六羰基钼与锂化合物按摩尔比为1:1～2混合，搅拌至完全溶解，-78℃反应30～60分钟，制备成式Ⅱ化合物，化学反应方程式如下： 

式Ⅱ 

式中M为Cr或Mo；R₅为C_1～4烷基或苯基。 

2、制备水溶性一氧化碳释放分子 

将式Ⅱ化合物与季铵盐进行复分解反应，制备成式Ⅰ所示的水溶性一氧化碳释放分子，化学反应方程式如下： 

上述的锂化合物为C_1～4烷基锂或苯基锂；季铵盐为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、双十八烷基二甲基氯化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、十烷基三甲基氯化铵中的任意一种。 

本发明水溶性一氧化碳释放分子在制备抗菌药物中的用途。