[发明专利]CTRP4蛋白质作为制备治疗炎症性疾病或自身免疫性疾病的药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及人类CTRP4蛋白质的新应用，具体地本发明涉及CTRP4蛋白质作为制备治疗炎症性疾病或自身免疫性疾病的药物的应用。

背景技术

本案申请人于2010年7月16日向中国专利局提交了发明名称为“人类CTRP4基因、其编码的蛋白质及它们的应用”的发明专利申请，该申请于2012年2月1日公开，公开号为CN102337268A。该专利申请公开了人类CTRP4基因、其编码的蛋白质及它们的一部分应用。

本案发明人基于此，对CTRP4蛋白质的应用进行进一步研究。尤其深入研究其作为制备治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物的应用。

LPS是革兰氏阴性细菌外壁层特有的化学成分，主要有类脂A、核心多糖和O-抗原三部分组成。机体固有免疫系统对LPS的识别具有两套不同的反应体系，细胞膜表面模式识别受体TLR4/MD2复合物可特异性识别被LPS结合蛋白（LPS binding protein，LBP）和CD14转运至细胞膜表面的LPS，并向胞内传递跨膜信号，通过依赖MyD88和非依赖MyD88途径活化下游NFκB、MAPK和JNK等信号通路，产生固有免疫应答；体液固有免疫分支中具有糖识别结构域的可溶性模式识别分子，如补体C1q、collectins（MBL、SP-A、SP-D）、pentraxins(CRP、SAP、PTX3)和ficlins等，也可以有效识别并结合LPS，防止LPS继续扩散诱发LPS毒性并介导LPS的清除。

内毒素休克（endotoxic shock）是由短时间大量LPS诱发严重的内毒素血症所致，给予足量的液体复苏仍无法纠正持续性低血压，并伴有器官低灌流状态和血管微循环障碍（DIC），最终大多死于多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）。尽管现在的抗生素治疗和生命体征支持疗法都得到长足的发展，但是内毒素血症一旦发展为内毒素性休克，死亡率还是高达20%～80%。大量文献报道，固有免疫应答过强和后继的适应性免疫应答下降分别是内毒素性休克早期和晚期死亡的主要原因。而早期固有免疫应答过程开始于机体模式识别受体与病原体的识别后诱发的级 联炎症反应。

补体成分在固有免疫系统中发挥着举足轻重的作用。现已知有三条不同的补体活化途径：经典活化途径、旁路活化途径和凝集素活化途径，涉及30多种蛋白质分子。C1q是补体经典活化途径中的第一个成员，是由A、B和C三个亚基组成的异源18聚体。每个亚基都是由N-端信号肽、可变区、胶原样结构域（活化补体成分C1r等）和C-端C1Q球状结构域（识别免疫复合体等）组成。研究发现，除了免疫复合物之外，C1Q球状结构域还可以识别许多其他性质的配体，如聚集的IgG、IgM、HIV-1中gp21多肽、β-淀粉样蛋白、细菌细胞壁成分LPS、凋亡细胞和急性时相反应蛋白等。由于C1Q球状结构域的广谱的配体识别域，补体C1q分子表现出广泛而多样化的免疫调节功能，除了结合免疫复合体活化补体经典途径之外，还具有调节凋亡细胞清除诱导免疫耐受、中和病毒、局限并清除细菌、介导吞噬和细胞之间的粘附等 ^[30-32]。现有研究证实，补体C1q分子可直接与LPS结合，并可在多种细胞中调节LPS诱导的细胞因子分泌。CTRPs超家族成员分子均具有C1Q球状结构域，目前虽没有具体数据证明该家族中C1Q球状结构域与LPS之间的相互作用，但是作为该家族分子的种内同源分子脂联素可通过其C1Q球状结构域与LPS发生明显的相互作用，并可体外抑制LPS诱导的NF-κB活化及细胞因子分泌，另外，CTRP3虽然不能直接和LPS结合，但可能与LPS特异性受体复合物TLR4/MD2发生相互作用，阻断LPS与TLR4/MD2的有效结合，发挥抵抗LPS的生物学活性。

现有技术已经公开的CTRP4是具有两个C1Q球状结构域CTRPs超家族成员，其C1Q球状结构域与补体C1q分子高度同源。因此，为了深入探讨CTRP4在固有免疫系统中的生物学功能，我们将CTRP4与LPS之间的关系作为研究重点，以期发现CTRP4在固有免疫应答中可能发挥的作用。