[发明专利]一种治疗先兆性流产的黄体酮缓释凝胶的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于制剂领域，涉及治疗先兆性流产的黄体酮缓释凝胶，先制备含微粉化的黄体酮乳剂，再将这种乳剂分散到一种温度敏感的在体凝胶基质中形成一种黄体酮温敏型的缓释凝胶。

背景技术：

黄体酮是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需。黄体酮临床用于先兆性流产、习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断等。

黄体酮是卵巢、胎盘和肾上腺分泌的一种类固醇激素，在充足雌激素存在时，黄体酮能使子宫内膜由增殖期改变为分泌期，为孕卵着床提供有利条件，在受精卵着床后，胎盘形成，可减少妊娠子宫的兴奋性，保持妊娠状态；可促进排卵

目前在治疗先兆性流产黄体酮的药物剂型有片剂，注射剂，栓剂和阴道凝胶，由于黄体酮口服在胃肠道及肝脏迅速破坏，难以起到补充和治疗作用，因此黄体酮注射给药成为一种常用的方法。血浆中的黄体酮90％以上与蛋白质结合，游离的仅占3％，其代谢物主要与葡萄糖醛酸结合，从尿排泄。由于黄体酮注射剂使用不方便，且能引起肌肉板结、疼痛，且在血液中的药物浓度波动大，易于引发毒副作用，因此采用黄体酮局部给药的栓剂和凝胶就成为治疗妇女先兆性流产的一个最佳的途径。

栓剂由于使用方便，依靠体温软化基质来释放，药物释放较慢且不规则，因此黄体酮的剂量达到每粒200mg到400mg。阴道凝胶剂具有一定的粘附力，粘附在阴道壁，在给药部位形成较大有效吸收面积，药物吸收较快且恒定，因此具有缓释的作用。由于黄体酮难溶于水，通常在局部难以吸收，阴道凝胶在存储的过程中易于聚集，为了解决这个问题，英国Fleet Laboratories Ltd开发了一种黄体酮的阴道缓释凝胶(商品名)，它是将黄体酮微粉化以后，制成乳剂，作为活性成分的黄体酮包裹在乳滴中，然后在分散到凝胶的基质中，这样就解决了黄体酮的吸收和聚集的问题。汪卫军等报道了一种黄体酮缓释凝胶，采用了脂肪酸甘油酯作为乳化剂仿制了

由于凝胶为较稀的半固体，具有一定粘性和流动性，在给药以后会随着阴道分泌液流出，从而造成用药的不便和药物的流失而使疗效降低。目前所报道的黄体酮阴道凝胶制剂中，均未考虑到药物在给药部位药物会存在损失而影响药效。

本发明提供了一种新型的温敏型阴道缓释凝胶，将药物黄体酮先微粉化到一定的粒度，然后使之形成水包油或油包水的乳剂，将黄体酮包裹在乳滴中，在将包有黄体酮的乳滴分散到一种温度敏感的在体凝胶基质中，给药以后，由于体温的作用，凝胶进入给药部位后固化，形成和阴道粘膜紧密结合的较大面积给药区，由于采用了相容性好的生物材料，药物从给药区缓慢释放，吸收进入体内起到稳定治疗作用。本发明很好的解决了黄体酮的吸收、聚集和药物的流失，提高了疗效和给药的顺应性。

发明内容

本发明的黄体酮缓释凝胶的制备过程包括以下四个步骤：黄体酮原料的微粉化，黄体酮乳剂的制备，黄体酮温敏凝胶基质的制备和黄体酮温敏缓释凝胶的制备。

黄体酮和大多数激素类药物性质接近，难溶于水，因此会造成药物吸收的障碍，在体内口服难以吸收，只能通过注射或局部给药起到治疗作用。微粉化是改善药物吸收的一个有效方法，是将药物通过研磨和机械粉碎达到较小的粒度，从而增加了药物和吸收介质的接触面积，增加了药物溶解到介质的速度，从达到增加药物吸收的效果。

黄体酮可采用不同制剂手段将其微粉化，如可采用球磨机、流能磨、粉碎机和其他微粉化设备，使之达到粒径要求。

在本发明中，黄体酮微粉化后还可以降低乳滴的粒径，在本发明中，黄体酮的粒径控制在5-20um的粒粒径大小。粒径的测定采用激光粒度测定仪，以D90判断。

为了更好将黄体酮分散均匀并不易聚集，先将其制备成黄体酮水包油乳剂，具体是将黄体酮分散到水相中，加入适量的助表面活性剂，然后将油相加热到一定温度，将油相加入含黄体酮的水相中，不断搅拌，同时均质使乳剂的粒径降低和均匀化。根据配方的不通也可先将其制备成黄体酮油包水乳剂，具体是将黄体酮分散到油相中，加入适量的乳化剂，然后将油相加热到一定温度，将水相加入含黄体酮的油相中，不断搅拌，同时均质使乳剂的粒径降低和均匀化。黄体酮水包油或油包水乳剂的粒径控制在15-50um大小(显微镜检测)。

本发明中采用的油相是采用液体石蜡，形成的乳剂性质更为优良。油相中也可添加其他的可与其相容的成分，如：单硬脂酸甘油酯、乳化蜡、凡士林等，这些都是常用的乳膏基质，为药学工作者所熟知。