[发明专利]一种高纯度英加韦林原料的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种高纯度英加韦林原料的制备方法。

背景技术

英加韦林(ingavirin，化学名：5-((2-(1氢-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸)，是针对流感病毒，腺病毒感染的有效药物，其结构如下：

。

英加韦林是一种具有复杂作用机制的无毒、广谱抗病毒药物，比目前市场销售的阿比多尔以及奥司他韦都有明显的优势。Pharmaceuticals 2011, 4，1518-1534报道了英加韦林与达菲和利巴韦林的比较，可以看出英加韦林对病毒有较好的抑制作用。

申请号为WO9901103的专利申请中首次提到了化合物5-((2-(1氢-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸)，即英加韦林，对病毒有较好的效果。文献T. A. Kromova, G. A. Zheltukhina. Pharmaceutical Chemistry Journal. Vol. 39, No. 3, 2005报道了英加韦林的合成方法：以组胺二盐酸盐为原料，DMF为溶剂，与戊二酸酐反应得到英加韦林。我们通过试验发现，组胺在光、热、氧存在时容易变质，而在市售组胺的各种盐中，难以避免组胺接触光、热、氧，造成组胺变质，导致英加韦林产品纯度不高。

目前，通过直接对组胺进行重结晶，能够除去有关的杂质，但是其收率较低，约50%，而且要重结晶两次，操作复杂，工业化的成本大大提高。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种高纯度英加韦林原料的制备方法。该制备方法构思巧妙、流程简单，收率高、成本大大降低，可制得高纯度的组胺及其药学上可接受的盐。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种高纯度英加韦林原料的制备方法，包括以下步骤：

A、将组胺或组胺盐用保护氮原子的方法，将组胺氨基或亚氨基保护,得到式（Ⅱ）化合物

其中，R₁、R₂为相同或不同的基团；

B、将步骤A得到的式（Ⅱ）化合物通过重结晶的方法进行精制；

C、将步骤B精制后的式（Ⅱ）化合物脱去氮保护基，得到式（I）化合物

。

作为优选方式，所述步骤C中，还包括将式（I）化合物转化为其药学上可接受的盐。

进一步优选，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、磷酸盐、三氟醋酸盐、三氯醋酸盐、高氯酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐。

再一次优选，所述药学上可接受的盐为盐酸盐或磷酸盐。

作为优选方式，所述步骤A中，组胺或组胺盐与保护氨基或亚氨基的试剂的摩尔比为：0.5~10。

作为优选方式，所述步骤A中，所用氨基或亚氨基的保护基为能够与氮形成化学键的保护基。

作为优选方式，所述R₁、R₂为能够与氮形成酰胺、氮-碳或氮-硅化学键的保护基。

进一步优选，所述R₁、R₂分别独立的为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苄氧羰酰基、二苯甲烷或三苯甲烷。

作为优选方式，所述步骤B中，英加韦林与重结晶中所使用的良性溶剂的质量体积比为1:0.5~30，英加韦林与不良溶剂的质量体积比为1:0.5~50。

本发明所称质量体积比是g/ml。

进一步优选，所述良性溶剂选自醇类、酯类、醚类、酮类、卤代烃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中一种或多种，不良溶剂选自醚类、水或烃类中一种或多种。

进一步优选，所述醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或正戊醇。

进一步优选，所述酯类选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸异丁酯、醋酸正丁酯、醋酸叔丁酯、甲酸甲酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯或甲酸异丁酯。

进一步优选，所述醚类选自甲醚、乙醚、甲乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃或二氧六环。

进一步优选，所述酮类选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或甲基异丙基酮。

进一步优选，所述卤代烃选自四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷或二氯甲烷。