[发明专利]一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法

说明书

本申请为2010年6月17日进入中国国家阶段、申请号为200880121181.6、申请日为2008年12月12日、发明名称为“一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年12月17日提交的美国临时专利申请第61/014,232号的优先权，该临时专利申请的全部内容在此通过引用并入本文。

背景技术

本发明涉及用于生产前列环素衍生物的方法以及在所述方法中有用的新型中间体化合物。

前列环素衍生物是具有活性的有用药物化合物，所述活性例如抑制血小板聚集、降低胃分泌、抑制病变以及支气管扩张。

中的活性成分曲前列素在美国专利第4,306,075号中被首次描述。曲前列素和其他前列环素衍生物已按照Moriarty等人在J.Org.Chem.2004,69,1890-1902、Drug of the Future,2001,26(4),364-374，美国专利第6,441,245号、第6,528,688号、第6,765,117号、第6,809,223号和第6,756,117号中所描述的来制备。他们的教导通过引用并入本文以说明如何实施本发明的实施方式。

美国专利第5,153,222号描述了使用曲前列素治疗肺动脉高压。曲前列素被批准用于静脉进入和皮下进入，后者避免了与持续静脉内置管有关的败血症事件。美国专利第6,521,212号和第6,756,033号描述了通过吸入服用曲前列素治疗肺动脉高压、外周血管疾病和其他疾病及病症。美国专利第6,803,386号公开了服用曲前列素治疗癌症，所述癌症例如肺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌以及头颈癌。美国专利申请公开第2005/0165111号公开了曲前列素治疗缺血性病变。美国专利第7,199,157号公开了曲前列素治疗改善肾功能。美国专利申请公开第2005/0282903号公开了曲前列素治疗神经性足部溃疡。2008年2月8日提交的美国申请第12/028,471号公开了曲前列素治疗肺纤维化。美国专利第6,054,486号公开了用曲前列素治疗外周血管疾病。2007年10月17日提交的美国专利申请第11/873,645号公开了包括曲前列素的联合疗法。美国申请公开第2008/0200449号公开了使用计量剂量吸入器递送曲前列素。美国申请公开第2008/0280986号公开了用曲前列素治疗间质性肺病。2008年2月8日提交的美国申请第12/028,471号公开了用曲前列素治疗哮喘。美国专利第7,417,070号、第7,384,978号和美国申请公开第2007/0078095号、第2005/0282901号和第2008/0249167号描述了曲前列素和其他前列环素的类似物的口服剂型。

因为曲前列素和其他前列环素衍生物从医学角度而言极为重要，需要适于商业生产的大规模合成这些化合物的有效方法。

发明内容

在一种实施方式中，本发明提供用于制备通式I的化合物及其水合物、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐的方法。

所述方法包括下列步骤：

（a）用烷基化剂烷基化结构II的化合物以生成通式III的化合物，

其中

w=1、2或3；

Y₁是反式-CH=CH-，顺式-CH=CH-，-CH₂(CH₂)_m-或-C≡C-；m为1、2或3；R₇是

（1）-C_pH_2p-CH₃，其中p为选自1至5的整数，所述整数的范围包括1和5，

（2）由一个、两个或三个氯、氟、三氟甲基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基任选地取代的苯氧基，条件是不超过两个取代基是非烷基，条件是仅当R₃和R₄是氢或甲基（相同或不同）时，R₇是苯氧基或取代苯氧基，

（3）由一个、两个或三个氯、氟、三氟甲基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基在芳香环上任选地取代的苯基、苄基、苯乙基或苯基丙基，条件是不超过两个取代基是非烷基，