[发明专利]大黄酸在治疗纤维化病症和肿瘤的应用

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2012年6月4日提交的美国临时专利申请第61/655,472号的优先权，所述美国临时专利申请的公开内容以全文引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及大黄酸在治疗慢性胰腺炎及其诱发的胰腺纤维化中的应用。具体而言，本发明涉及使用蒽醌衍生物，即9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-2-蒽甲酸(也称为大黄酸)在作为或制备抗纤维化剂的应用。本发明尤其涉及大黄酸在抑制胰腺星状细胞活化以控制胰腺的慢性炎症性病变、纤维化病变和肿瘤病变中的应用。

背景技术

胰腺纤维化是慢性胰腺炎中一种典型的组织病理学特征，事实上，这种活跃性动态过程能导致胰腺实质有着不可逆的形态瘢痕。慢性或复发性的胰腺炎症通常与进行性纤维化有密切关联，它们引起持续腹痛，又能令胰腺功能永久受损，并可能最终导致各种全身并发症，包括吸收障碍和糖尿病。慢性胰腺炎通常是由于异常或过度地吸收酒精而引起。除了炎症以外，胰腺纤维化也可以是特发性的和遗传性的，例如PRSS1、SPINK1和CFTR基因的突变也会促成胰腺纤维化的发生，如DiMagno MJ，DiMagno EP.Curr Opin Gastroenterol.2011年9月；27(5)：452-9中所述。若干项最新研究(例如Witt H.Gut.2003年5月；52增刊2：ii31-41)报道了慢性胰腺炎和纤维化与胰腺癌风险的提升相当有关，对于吸烟者来说更是如此。

采用动物模型来辅助研究胰腺纤维化的病理，以便拓展到人类情形。用胆囊收缩素8(CCK8)的类似物蛙皮素(50μg/kg)在动物腹膜内，作长期反复注射，通过过度刺激胰腺消化酶来诱导胰腺炎的病发，这是一种在啮齿动物中最常用的方法，例如Otsuki M等人，Gastroenterol Res Pract.2010；2010：403295。在慢性胰腺炎的情况下，胰腺会发生纤维化。在活跃性动态纤维化过程中，胰腺实质会显出不可逆的形态瘢痕。事实上，这种纤维化过程中最关键的引发步骤是胰腺星状细胞(PSC)的活化。这些PSC通常位于胰腺的腺泡周围区域中，在正常情况下，它们是休眠的；然而，在受损或纤维化的胰腺中，PSC失去其脂肪滴并转化为肌成纤维细胞样细胞，随后形成应力纤维，这种转化过程就是所谓的活化，如Phillips PA等人，Gut.2003年5月；52(5)：677-82所报道，所述活化可通过α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA或Acta2)的表达来鉴别。在组织损伤或发炎之后，各种促纤维化细胞因子(pro-fibrotic cytokine)和激素因子，例如转化生长因子β(TGF-β)、白细胞介素1β(IL-1β)、血小板衍生生长因子(PDGF)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)触发PSC活化，如Erkan M等人，Gut.2012年2月；61(2)：172-8所报道。一旦PSC被活化并转化为肌成纤维细胞表型，细胞外基质(ECM)蛋白如α-SMA和包括胶原I-α1(COL I-α1)和纤连蛋白(FN1)就在活跃性胰腺纤维发生区域中广泛表达，如Apte MV等人，Gut.199843：128-133，Apte MV等人，Gut.1999年4月；44(4)：534-41和Schneider E等人，Am J Physiol Cell Physiol.2001年8月；281(2)：C532-43所报道。根据最新研究，例如Hu Q等人，Nephrol Dial Transplant.2009年10月；24(10)：3033-41，提出了TGF-β是几乎涉及所有类型纤维化病症的关键介质，例如肝纤维化、肺纤维化和胰腺纤维化，它有效地引起ECM蛋白的大规模产生。无论急性还是慢性阶段的炎症性病症都可以由异常纤维化和ECM蛋白积累引起，因此导致不可逆的组织瘢痕化。事实上，无论损伤原因或组织类型，纤维化瘢痕的组成大概是一样的，进行性纤维化过程最终会导致腺体永久破坏和外分泌和/或内分泌不足。因此，PSC的活化和增殖反映了胰腺中纤维化的程度，因而是干预的合理标靶而希望达到治疗的目的。由Sparmann G等人在Sparmann G等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol2004年7月；287(1)：G211-9中建立的永生化大鼠LTC-14细胞系，已经被证实保留有原代PSC的基本特性和形态特征，因此这种细胞系可以用作研究纤维发生相关机制的理想体外模型。基本上，纤维化病变是由于纤维介质(尤其是α-SMA和TGF-β)及ECM蛋白的合成大幅上调而被发或引起，因此，药剂如果能令LTC-14细胞中和蛙皮素诱导模型胰腺组织中的α-SMA、TGF-β和后续的ECM蛋白生产减少，这药剂应具有治疗纤维化病症和相关炎症性病症的潜力。