[发明专利]小檗碱衍生物的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及小檗碱衍生物的新用途，特别是C9-O取代的长链烷基或苄基的衍生物在治疗恶性胶质瘤方面的新用途。

背景技术

恶性胶质瘤（Malignant Glioma）是中枢神经系统中最常见的原发恶性肿瘤，发病率占颅内肿瘤的46%。手术是首选的治疗方法，但由于其呈浸润性生长，与正常脑组织无明显界限，手术难以切除，术后复发率高达96%。即使辅以放疗和化疗，术后平均生存期也不超过14个月，预后极差。恶性胶质瘤的不可治愈性与其强迁移和侵袭能力密切相关。因此，抑制胶质瘤细胞的迁移与侵袭对恶性胶质瘤的治疗极为关键。然而，现存治疗手段并不能有效地抑制恶性胶质瘤的迁移与侵袭，导致治疗效果不佳，并且还存在神经毒性、血液毒性、耐药性等诸多缺陷。

此外，包括肿瘤在内，多种疾病的病理过程与线粒体损伤有关。肿瘤细胞与正常细胞的线粒体在结构和功能上存在较大差异，与线粒体直接相关的细胞内生化事件的异常，例如糖代谢模式的改变、ATP生成障碍、钙离子蓄积、氧化应激等在不同程度的功能失调都是肿瘤发生发展的重要原因。同时，肿瘤细胞中mtDNA突变以及过量ROS也已经被报道促进肿瘤细胞转移。这使得将药物靶向于肿瘤细胞的线粒体，并通过线粒体选择性地作用于肿瘤细胞成为可能，这对于靶向治疗恶性胶质瘤这类高侵袭性的肿瘤具有重要意义。

小檗碱（Berberine）是从黄连等传统中药材中提取分离得到的一种异喹啉类生物碱，口服安全性高，长期大量服用无血液、心血管及肝肾毒性。研究表明，小檗碱可以抑制肝癌、人舌鳞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌等的迁移与侵袭，但未见对胶质瘤迁移与侵袭的影响的报道。另一方面，虽然小檗碱具有对某些肿瘤的抑制活性，但其药效不太理想。

本发明拟在开发一种安全、有效、低毒的化疗药物，该化疗药物能有效抑制恶性胶质瘤细胞的迁移与侵袭。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种针对恶性胶质瘤的新的治疗方案，其基于小檗碱衍生物对恶性胶质瘤细胞的出乎意料的抑制效果而实现。

根据本发明的第一个方面，本发明提供式（I）的化合物或其盐在制备治疗恶性胶质瘤药物方面的应用：

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其中，R为C₁₀-C₁₈烷基，或者R为苄基。所述C₁₀-C₁₈烷基包括C₁₀-C₁₈正烷基或它们的异构体。

在优选的实施方式中，R为C₁₀-C₁₈正烷基，例如正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基。更优选为C₁₀-C₁₆正烷基。更优选地，R为C₁₂-C₁₆正烷基。更优选地，R为正十二烷基或正十六烷基。

在优选的实施方式中，所述盐选自氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和乳酸盐，优选为氢溴酸盐、盐酸盐或硫酸盐。

根据本发明的优选实施方式，所述化合物选自：9-O-正十烷基小檗碱，9-O-正十二烷基小檗碱，9-O-正十六烷基小檗碱，9-O-正十八烷基小檗碱，和9-O-苄基小檗碱。

根据本发明的一个实施方式，所述药物包含至少一种额外的对治疗恶性胶质瘤有效的成分，以与本发明的衍生物联合使用。根据本发明的一个实施方式，所述药物包含药用赋形剂，以将所述药物制成合适的剂型。

发明人发现，9-O取代的长链烷基或苄基的小檗碱衍生物对于恶性胶质瘤细胞的生长抑制、迁移抑制和侵袭抑制出乎意料地好于其他小檗碱衍生物以及小檗碱本身。本发明通过实验发现，与对照相比，小檗碱衍生物不仅能更有效地抑制胶质瘤C6细胞的增殖，更能同时有效地抑制细胞的迁移与侵袭能力。可能的原因在于，当亲脂性基团（长链烷基或苄基）与母体药物小檗碱以醚键结合时，提高了化合物的脂溶性，通过提高跨膜转运，而将化合物有效地透过生物膜运送到病变部位及细胞内，从而增强了药效。

根据本发明的第二个方面，本发明提供式（I）的化合物或其盐在制备线粒体靶向给药系统中的应用：

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