[发明专利]注射用头孢美唑钠克拉维酸钾药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，尤其涉及一种注射用头孢美唑钠和克拉维酸钾的药物组合物。

背景技术

β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好等优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。

头孢美唑钠是日本三共公司开发的一种广谱、高效、低毒抗生素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性，上市初期对革兰阳性及阴性菌都具有良好的抗菌效能，体内分布好，不良反应少。但是由于抗生素的大量使用，对肠杆菌属、假单胞菌属、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌的敏感性降低，逐渐产生耐药性。

克拉维酸属β-内酰胺酶抑制剂，自身的抗菌能力弱，但可以抑制多种β-内酰胺酶，它们的酶促中间产物可与β-内酰胺酶一起形成牢固的不可逆的失活酶复合体，增强β-内酰胺类抗生素抗菌活性，明显降低其MIC和MBC。

现有技术中已经公开了一些β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物，但是由于不同的β-内酰胺类抗生素有特定的抗菌谱，不同的β-内酰胺酶抑制剂的抑酶谱和稳定性也有差异，从而导致包括β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物，其抑菌活性的优化程度尚无法预期。而且，不同剂量配比对β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的组合物的抑菌活性影响也很大，而且从现有技术给出的诸多教导中尚无固定规律可循。组合物中活性组分理化性质及稳定性的不同也对剂型的选择提出了更高的要求。

发明内容

本发明提供了一种具有协同抗菌作用的包括头孢美唑钠和克拉维酸钾的注射用药物组合物，对产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌具有很好的抑制作用，大大降低了单方制剂的用量；该注射剂具有复溶性好、稳定性佳，及载药量高、临床试验安全性好等特点，克服了现有技术中存在的不足。

本发明的技术方案为：一种注射用头孢美唑钠和克拉维酸钾的药物组合物，其特征在于所述组合物中各组分的重量份数为：

头孢美唑钠1-4重量份；克拉维酸钾1-2重量份；聚氰基丙烯酸烷基酯2-6份；L-精氨酸0.2-0.5重量份；聚乙烯吡咯烷酮（简称PVP，下同）0.5-1重量份；甘露醇0.5-1重量份；甘氨酸0.5-1重量份；吐温1-2重量份。

在本发明的技术方案中，所述聚氰基丙烯酸烷基酯，优选地，为聚氰基丙烯酸甲酯，聚氰基丙烯酸乙酯，聚氰基丙烯酸丙酯，聚氰基丙烯酸正丁酯，聚氰基丙烯酸异丁酯中的一种；

作为优选的技术方案，头孢美唑钠和克拉维酸钾的重量比为1：1或2：1。

作为优选的技术方案，聚氰基丙烯酸烷基酯优选4-6份。

作为优选的技术方案，吐温优选吐温80或吐温20；

作为优选的技术方案，所述PVP选自PVPk10，PVPk17或PVPk30中的一种。

作为优选的技术方案，所述组合物中还可以加入抗氧化剂、pH值调节剂或EDTA钙中的一种或几种。

如上述任意技术方案，所述组合物为粉针剂。

在本发明的药物组合物中聚氰基丙烯酸烷基酯是纳米微球载体材料，甘露醇和甘氨酸作为赋形剂或冻干支持剂使用，并且可以增加复溶速度；PVP同时具有作为影响微球释放的修饰材料和调节微球表面活性的作用；吐温作为表面活性剂使用；L-精氨酸具有pH调节、增加溶解性和提高稳定性的作用。

本发明还提供一种注射用头孢美唑钠和克拉维酸钾的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）按配方比例称取各组分；

（2）将头孢美唑钠、L-精氨酸和克拉维酸钾依次加入注射用水中，搅拌溶解后加入氰基丙烯酸烷基酯单体、吐温和PVP，继续搅拌3h，加入甘露醇和甘氨酸至完全溶解，调节pH值至5.0-7.0，0.22μm滤膜无菌过滤；

（3）分装，冷冻干燥。

本发明还提供一种注射用头孢美唑钠和克拉维酸钾的药物组合物在制备治疗细菌感染的药物中的用途。所述细菌感染包括但不限于革兰氏阴性菌所致感染，包括尿路感染，上下呼吸道感染，败血症，腹腔内感染，妇科感染，术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染。尤其是大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌，奇异变形杆菌所致的感染。