[发明专利]瑞格列奈二甲双胍的片剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种由瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的片剂药物组合物及其制备方法。

背景技术

瑞格列奈(英文名Repaglinide)，其化学名称为：S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸。分子式：C27H36N2O4，分子量：452.59，其结构式如下：

瑞格列奈为苯甲酸衍生物，非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，是一种作用迅速的新型口服降糖药物，与胰岛D细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，D细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用快。

二甲双胍(Metformin)，临床上常用其盐酸盐，即盐酸二甲双胍，化学名为1,1-二甲基双胍盐酸盐，其结构式如下：

二甲双胍是双胍类降血糖药物，是一种用于治疗非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的常用药。因其能明显降低糖尿病患者的血糖，并可减少糖尿病相关的血管并发症的危险，减少糖耐量受损患者发展为糖尿病的发生率，且副作用较小，在2005年国际糖尿病联盟最新颁布的全球2型糖尿病治疗指南中，在糖尿病的预防和治疗中，二甲双胍的作用倍受重视。二甲双胍降糖药物作用机制包括：①促进周围组织细胞(肌肉等)对葡萄糖的利用；②抑制肝糖原异生作用，因此降低肝糖输出；⑧抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，与胰岛素作用不同，即本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。二甲双胍可用于单纯饮食控制不满意的非胰岛素依赖型糖尿病人，尤其是肥胖者，用本类药物不但有降血糖作用，还可能有减轻体重的作用。二甲双胍在欧洲和美国的销量分别占所有口服降糖药的25%和28%。近10年来，医学界对二甲双胍的药理作用和它在临床治疗糖尿病中的一些优点逐渐有了新的认识，特别是它在改善胰岛素抵抗方面的作用，是磺脲类降糖药所没有的。因为其降糖作用不依赖于胰岛素，它是通过抑制肝脏的糖异生并促使外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取利用，以改善机体的胰岛素敏感性。盐酸二甲双胍可以降低糖尿病人的高血糖，但当血糖正常时又不会使血糖再降低。因此，单独使用二甲双胍不会有低血糖反应。因此，二甲双胍现已成为轻、中度2型糖尿病患者，特别是肥胖患者的首选治疗药。有研究表明，二甲双胍能增加胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)的分泌，GLP-1可促进2型糖尿病患者葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进肝糖原合成和降低肝糖输出，改善B细胞功能，缓解高胰岛素血症。

在顾鸣的文献(二甲双胍与瑞格列奈(诺和龙)联合应用体会[J].中外健康文摘，2008年08月第5卷第8期)中认为，二甲双胍联用瑞格列奈即具有协同作用，又没有使低血糖、体重增加等副反应增加，肝肾功能亦无损害，因此是安全、有效及耐受性良好的联合治疗方案，值得推广。

FDA批准诺和诺德公司(Novo Nordisk)的瑞格列奈/二甲双胍复方片(PrandiMet)上市，用于治疗2型糖尿病。该复方片剂的剂量规格为瑞格列奈/盐酸二甲双胍1mg/500mg或2mg/500mg。该片剂是首个也是至今唯一获准上市的速效促分泌药瑞格列奈和胰岛素增敏剂盐酸二甲双胍的固定剂量制剂。该复方片剂1mg/500mg和2mg/500mg与相应剂量的瑞格列奈和盐酸二甲双胍单一药物制剂联用生物等效性相近。

两药合用对HbAlc、FPG和2hPG的控制效果明显高于单用瑞格列奈或单用盐酸二甲双胍。瑞格列奈与二甲双胍合用有协同作用，对于口服其他降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者，可选用两药合用。

CN101516347A(中国专利申请号200780036006.2，诺沃-诺迪斯克)公开了一种包含二甲双胍和瑞格列奈的药物制剂。该发明涉及药物组合物，包括瑞格列奈，其结合二甲双胍或其盐，为单位剂型形式，其中瑞格列奈的预制剂在与二甲双胍或其盐混合之前具有与pH值无关的溶出特性和小于大约25%的相对湿度；和任选一种或多种可药用赋形剂，还涉及其制备方法。

CN101756971A(中国专利申请号200810224002.3，德众万全)公开了一种含有盐酸二甲双胍和瑞格列奈的口服固体药物组合物，其含有药学上可接受载体，其制备工艺简单，有效解决了裂片，同时瑞格列奈含量均匀性、溶出度良好，用于II型糖尿病的治疗。此固体药物组合物，含有瑞格列奈和粒径D90为10um-200um的盐酸二甲双胍及药学上可接受的载体。