[发明专利]阿德福韦酯马来酸盐及其制备方法和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物新晶型及其制备方法和组合物，特别涉及阿德福韦酯马来酸盐及其制备方法和组合物。

背景技术

阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，AD）是阿德福韦（Adefovir）的双新戊酰氧基甲酯，其化学名为9-[2-[双（新戊酰氧基）甲氧基]磷酰甲氧基]乙基腺嘌呤，其分子式为C₂₀H₃₂N₅O₈P，化学结构式如下所示

阿德福韦酯口服吸收后很快被酯酶水解，释放出阿德福韦而发挥药效，因此，阿德福韦酯是阿德福韦的前药。阿德福韦酯是一种新型的口病毒药物，它在人体内能够抑制病毒DNA转录酶和聚合酶，从而能够抑制病毒的复制和转录，对HIV和乙肝病毒均有抑制作用，同时还具有较好的免疫调节作用。

阿德福韦酯由美国Gilead Sciences公司研制，是为改善阿德福韦生物利用度而制成的前药。阿德福韦酯对湿热不稳定，易于水解，且与晶型有关。阿德福韦酯的新晶型及盐类迄今仍为国际上的热点研究。CN1396170公开了E型；CN101139363公开了M型；WO9904774公开了无水结晶型（形态1）、水合物（形态2）、甲醇化物（形态3）、富马酸盐（形态4）、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、α-萘磺酸盐、β-萘磺酸盐、s-樟脑磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐；CN1528766公开了一种草酸盐；专利CN1396107A公开了一种不含水和其它结晶化溶剂的晶体形态；CN1569861A公开了门冬氨酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、果糖酸盐；CN101544670A公开了糖精共晶；CN102276652A公开了糖精共晶的另一种晶型。

发明内容

本发明的目的在于阿德福韦酯马来酸盐及其制备方法和组合物。

本发明所采取的技术方案是：

阿德福韦酯马来酸盐，由阿德福韦酯与马来酸按1:1的摩尔比结合而成，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：5.1±0.2、9.9±0.2、10.2±0.2、11.4±0.2、11.9±0.2、14.3±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.4±0.2、21.2±0.2、21.6±0.2、22.8±0.2、25.6±0.2、25.8±0.2、27.6±0.2、30.7±0.2时具有特征峰，其晶胞参数为：α=77.536°，β=84.298°，γ=63.601°，空间群为P2₁/c。阿德福韦酯马来酸盐的元素分析结果为：C(%):47.01,N(%):11.58,H(%):5.79。

一种药用组合物，由上述的阿德福韦酯马来酸盐与可接受的药用辅料组成。

制备上述阿德福韦酯马来酸盐的方法，包括如下步骤：

1)0～50℃下，将马来酸与阿德福韦酯加入有机溶剂中；或先将马来酸溶于有机溶剂中，之后加入阿德福韦酯；

2)充分搅拌，结晶，收集所得结晶性粉末，减压干燥即得到阿德福韦酯马来酸盐。

优选的，马来酸与阿德福韦酯的摩尔比为（0.5～3）：1。

优选的，有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈。

优选的，搅拌的时间不少于30min，搅拌的时间为30min～4h。

优选的，结晶时，在不高于40℃的环境下将溶剂蒸发进行结晶。

优选的，有机溶剂的使用量为马来酸与阿德福韦酯总质量的2～5倍。

本发明的有益效果是：

本发明的阿德福韦酯马来酸盐共晶的晶型稳定，常规条件贮存不易分解，并且能保持原有的生物利用度，易于制备。

本发明方法反应条件温和，易于控制，元素分析和DSC分析结果表明制备的阿德福韦酯马来酸盐的纯度高，杂质含量低。

附图说明

图1是阿德福韦酯马来酸盐的实测粉末X射线衍射图。

图2是阿德福韦酯马来酸盐从单晶结构数据模拟的粉末X射线衍射图。

图3是阿德福韦酯马来酸盐的单晶结构图。

图4是阿德福韦酯马来酸盐的三维堆积图。

图5是阿德福韦酯马来酸盐的差示扫描热分析（DSC）图。

图6是阿德福韦酯马来酸盐的热重分析（TG）图。

图7是阿德福韦酯马来酸盐的红外光谱图（IR）。

图8是阿德福韦酯与阿德福韦酯马来酸盐的药动学-时间曲线图。