[发明专利]美司那在制备抗血管生成类药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是美司那在制备抗血管生成类药物中的应用。 

背景技术

血管生成(angiogenesis)与人类多种重大疾病高度相关，如恶性肿瘤，老年视黄斑变性(Age-related macular degeneration，AMD)，动脉粥样硬化(Atherosclerosis)，风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis)，糖尿病视网膜变性(Diabetic retinopathy)以及肿瘤转移(Tumor metastasis)等^[1]。随着中国人口老龄化逐渐加剧，目前这些重大疾病已严重危害我国人民群众的生命健康。 

1971年，哈佛大学Judah Folkman教授首次提出抗肿瘤血管疗法，他认为实体肿瘤的生长和扩散依赖于肿瘤内新血管的形成，并通过新生血管获取养分；新血管的形成和生长，促进了肿瘤细胞的转移^[2–4]。经过40年大量的基础理论研究，目前基于这一疗法，已有多个重磅专利新药上市，如罗氏的Bevacizumab (商品名Avastin，2010年全球销售额67亿美元) ，拜耳的Sorafenib (商品名Nexavar，2010年全球销售额9.94亿美元) ，辉瑞的Sunitinib (商品名Sutent，2010年全球销售额10.7亿美元)^[5–6]。但这些药物价格十分昂贵，均为外企医药巨头垄断。国内目前只有1支真正意义的抗肿瘤血管生成药物通过SFDA批准上市(恩度，先声药业，2005年上市) ^[7]，但年销售额很少(2010年销售额仅2.5亿人民币)，尚无法参与全球竞争。其次，由于恩度(重组人血管内皮抑制素注射液，Recombinant Human Endostatin Injection)为大分子蛋白质类药物，生产这类高纯度安全制剂需要很高的技术门槛，而且此类型的药物在体内的半衰期较短，从而限制了这些活性蛋白的临床应用^[7]。 

老年视黄斑变性(Age-related macular degeneration，简称AMD)是一种累及眼底视网膜黄斑区的变性眼疾。它因年龄增长而产生黄斑区变性，可引起中心视力急剧下降。据统计，全世界超过3000万人罹患此病。黄斑变性分为干性和湿性两种。湿性老年视黄斑变性主要因为脉络膜血管异常生成，新生的无效微血管出现渗漏，血管渗漏的液体进而破坏黄斑，导致中心视力显著下降，影响生活质量，甚至变盲。湿性老年视黄斑变性(AMD)已经成为65岁以上老年人失明的罪魁祸首^[8-9]。 

治疗湿性AMD的方法主要有光动力疗法和抗血管药物疗法^[8-9]。光动力疗法主要通过静脉注入光敏药物，继而采用特定波长的非热能激光照射脉络膜新生血管病灶，将光敏药物活化。用光动力疗法治疗湿性AMD，只能稳定或降低湿性AMD视力下降的风险，并非对因治疗，不能阻止复发的可能。一般需要多次治疗。而且治疗后要避光48小时，以免发生光敏反应，造成皮肤灼伤，因此，给患者带来很多痛苦。目前治疗湿性AMD，已上市的药物主要有：辉瑞的哌加他尼钠(Pegaptanib，商品名Macugen)，诺华的兰尼单抗(Ranibizumab，商品名Lucentis)，拜耳的艾力亚(VEGF-Trap-eye，商品名Eylea)，这些药物的价格非常昂贵，一般需要每月经玻璃体内注射给药，这种冗长的给药过程很难被患者接受。因此，开发新型廉价的滴眼液来治疗老年黄斑变性是未来的发展趋势。 

综上所述，在小分子化合物中寻求新的血管生成抑制剂来有效治疗上述疾病已成为研发热点，开发具有自主知识产权的专利靶向抗血管生成小分子药物迫在眉睫。 

美司那，中文名称：美司那；英文名称：Mesna；化学名称：2-巯基乙基磺酸钠；Cas号：19767-45-4；分子式：C₂H₅NaO₃S₂；分子量：164.2。美司那具有巯基（SH），可与环磷酰胺或异环磷酰胺等抗肿瘤化疗药所产生的毒性代谢产物丙烯醛结合形成无毒的化合物，经尿道排出，因而避免了膀胱炎的发生。临床上用于抗肿瘤化疗药如环磷酰胺或异环磷酰胺等的佐剂，可防止用高剂量环磷酰胺或异环磷酰胺等抗肿瘤药物进行肿瘤化疗时，引起的出血性膀胱炎等泌尿系统上皮毒性，作为泌尿系统保护剂^[10–12]。美司那的化学结构式如下：