[发明专利]一种兰索拉唑化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种兰索拉唑化合物及其药物组合物。

背景技术

兰索拉唑化学名称：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]。兰索拉唑属于质子泵抑制剂，为新型的抑制胃酸分泌的药物。本药分布于胃粘膜壁细胞的酸性环境后，转变为有活性的代谢物。这种代谢物与存在于酸生成部位的H+,K+-ATP酶的巯基结合，通过抑制H+,K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌。临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾（Zollinger-Ellison）综合征（胃泌素瘤）的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。

兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30%以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效,对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的4倍。

兰索拉唑稳定性较差，并且在水中难溶，需要在高pH值条件下溶解，使其在制剂应用中存在困难，为解决这一问题现有技术一般从制剂技术解决这一问题，往往工艺要求极为严格复杂，使用较多原辅料，比如在注射用兰索拉唑的制剂技术中，为了保持兰索拉唑的稳定和不溶性微粒符合规定，现有技术一般采用大多种原辅料，如中国申请：CN201210115887.X涉及一种供注射用的兰索拉唑药物组合物，含有兰索拉唑：3重量份、泊洛沙姆188：5～15重量份、甘露醇：10重量份；或者在制备工程需要保持高PH值，如中国申请CN101129368A中提到，配置过程中控制在药液pH在 10～12.5范围内，其最高PH达到12.5；还如中国申请CN101313895B中提到使用先析出部分兰索拉唑结晶，再过滤、灌装、冻干的方法，解决了复溶性的问题，但该专利方法需要过滤除掉部分兰索拉唑结晶，造成了很大的浪费，增加了成本，这些技术都限制了兰索拉唑在制剂中的使用，也有从一些研究试图从晶体结构研究来解决这一问题，如中国申请CN102180866A和中国申请CN102558154A，但其获得的兰索拉唑化合物的稳定性和溶解性虽然有所改善，但改善有限。本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的兰索拉唑化合物，该化合物有极高的稳定性和由于现有技术的溶解性，按照本发明的内容可以制备成多种剂型，如：冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、肠溶片剂、肠溶胶囊剂，并保持极高的稳定性，大大提高了兰索拉唑使用的安全性。

发明内容

本发明提供一种稳定的的兰索拉唑化合物及其不同剂型的药物组合物。

本发明提供的兰索拉唑化合物结构式如下图所示：

                                                 

所述的兰索拉唑化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为3.6、4.8、10.9、14.0、15.4、16.9、22.6、24.7、28.5、32.1、35.2、36.7、39.3显示。

所述的兰索拉唑化合物的X射线粉末衍射图见图1。

所述的兰索拉唑化合物的熔点为195～198℃。

本发明所述的兰索拉唑化合物制备方法包括如下步骤：

1）  60～65℃、100～150转/分的搅拌速度下，将以2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶为起始原料制备的兰索拉唑按重量比1:12～1:15溶于体积比为7:1的甲醇和乙醇的混合溶液中；

2）  保持60～65℃，加入兰索拉唑重量1.5%的活性炭，150～200转/分搅拌25分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤得溶液Ⅰ；

3）  降温至30～34℃，在100～150转/分的搅拌速度下，边搅拌边往溶液Ⅰ中以70～90mL/min的速度缓慢匀速滴加重量为步骤1）中甲醇和乙醇的混合溶液10～12倍的体积比为7：1的水和乙醚的混合溶液；同时以1.5℃/min的降温速度匀速降温至10～14℃，停止搅拌，以0.1～0.2℃/min的降温速度匀速降温至2～4℃静置养晶10小时，过滤得滤饼；

4）  将步骤3）中得到的滤饼用3倍重量的体积比为7：1的水和乙醚的混合溶液洗涤2次，干燥，即得到所述的兰索拉唑化合物。