[发明专利]一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。具体而言，涉及一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和在制药中的应用，特别是在制备抗癌药物中的应用。 

背景技术

截短侧耳素(pleuromutilin,1,)是由担子菌产生的一种三环二萜类抗生素，主要作用于50S核糖体亚基，通过抑制肽基转移酶的活性而使细菌的蛋白质合成受阻[MolMicrobiol.2001.41(5):1091–1099；MolMicrobiol.2004,54(5):1287-1294.]。人们已成功开发了半合成截短侧耳素类衍生物泰妙菌素(tiamulin,2)和沃尼妙林(valnemulin,3),以及Azamulin(4)和Retapamulin（5）两个人用妙林类抗生素。该类化合物由于具有作用机制独特且不易与传统抗生素产生交叉耐药等优点[ProcNatlAcadSciUSA.2007,104(11):4291-4296.]，已成为开发新型人用抗生素的先导化合物。截至目前，国内外有关妙林衍生物的文献多涉及抗菌活性。 

为了充分开发利用该类化合物的药用价值，进一步扩大临床应用范围，一 些药物学家针对已上市的妙林类抗生素，在抗肿瘤、抗炎等领域进行了探索性研究。Baggetto等人的研究表明，一定浓度的泰妙菌素（0.1～10μmol·L^-1）与抗癌药物联用，可抑制肿瘤细胞的ATP酶和细胞膜上药物转运体的活性，从而增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性[BioorgMedChemLett.2003,13(10):1751-1753.]。后来的研究表明，Azamulin在体外可选择性抑制引起肿瘤多药耐药的CYP3A蛋白[DrugMetabDispos.2004,32(1):105-112.]。Kaura等人通过构象限制策略，设计合成了含有二酮结构八元环的妙林衍生物，以模拟丝氨酸蛋白酶催化反应的过渡态[Bioorg&Med.ChemLett.2002,12(17):2359-2362.]。Deng等人深入研究了沃尼妙林的抗炎作用机制，发现其能够抑制诱导型一氧化氮合酶与环氧合酶-2的表达，从而抑制一氧化氮和前列腺素E₂的生成[Immunopharmacology.2009,9(7-8):810-816.]。然而这些研究都是基于已知的抗菌药物，并没有针对抗癌活性进行合成及生物活性评价。 

本发明将提供一类结构新颖、具有抗癌活性的新型截短侧耳素类化合物。 

发明内容

本发明涉及的一类截短侧耳素衍生物是首次合成并报道的新类型化合物。本发明人经过深入研究，首次发现具有通式（I）的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性，特别适合作为新型抗癌药物用于结直肠癌的治疗。 

因此本发明的目的是提供一种具有如下通式（I）所示的新型截短侧耳素化合物； 

本发明的另一个目的是提供上述通式（I）所示化合物的制备方法； 

本发明的再一个目的是提供具有抗癌活性的新型截短侧耳素类化合物在制备治疗结直肠癌疾病的药物中的用途。 

本发明提供一类全新结构的截短侧耳素类化合物，即如通式（I）所示的新型截短侧耳素类化合物： 

其中 

R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、（取代）氨基、甲基、卤素、三氟甲基、苯基、苯氧基、C1-C4烷基和烷氧基中，并优选氢、二甲氨基、二乙氨基、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、苯基、苯氧基、甲氧基、叔丁基和二氧亚甲基。优选的，本发明的通式（I）所示的化合物中具有代表性的化合物结构式如下： 

表1本发明代表化合物1-15结构式 

术语“卤素”代表氟、氯、溴。 

本发明还提供一种抗肿瘤药物组合物，其包含一种或多种所述的截短侧耳素类化合物作为活性成分。将本发明的通式（I）化合物以及其药物组合物用于制备抗肿瘤药物时，可以单独使用，或者按照制药学上的常规方法，将其与可药用的赋形剂、稀释剂等混合，制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂、或者制成非口服方式给药的擦剂、栓剂或注射剂等。 

下面具体描述本发明具体化合物的制备方法，但这些具体方法并不限定本发明的范围。