[发明专利]克林霉素磷酸酯水合物晶体及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及克林霉素磷酸酯的水合物晶体及制备方法。

背景技术

克林霉素磷酸酯是抗生素类药物，其化学名称为：甲基6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基）-1-硫代-7（S）-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯。自1970年在我国上市，克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，体外无抗菌活性，进入体内迅速水解成克林霉素发挥药理作用。克林霉素磷酸酯抗菌谱和抗菌活性与克林霉素相同，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和溶血性链球菌等革兰氏阳性菌及多数厌氧菌有抗菌活性。

克林霉素磷酸酯是内酯化合物，在水中易降解，同时其水产物毒性大，许多降解产物的结构和药理性质尚不清楚，影响临床用药安全性。稳定性和安全性也不够理想，影响临床用药。欧洲药典（EUROPEAN PHARMACOPOEIA5.0，1319-1320）描述该药物具有多晶型。中国专利CN101838298A报道了克林霉素磷酸酯的正丁醇-水溶剂化合物晶体与克林霉素磷酸酯二甲基亚砜-水溶剂化合物，克林霉素磷酸酯的水合物还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于介绍研究过程中所发现的克林霉素磷酸酯新的水合物以及该水合物的结晶制备方法，为解决现用技术中克林霉素磷酸酯稳定性差以及溶解不稳定的缺陷提供新的晶型资源。本发明提供了未报到的克林霉素磷酸酯新的水合物晶体及其制备方法。

本发明提供了克林霉素磷酸酯新的水合物晶体。

本发明还提供了克林霉素磷酸酯新的水合物的结晶制备方法。

本发明克林霉素磷酸酯水合物晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRD粉末衍射在4.9±0.1、7.0±0.1、9.9±0.1、11.0±0、12.4±0.1、13.8±0.1、14.6±0.1、15.3±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、20.8±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、23.7±0.1、25.6±0.1、26.9±0.1、29.2±0.1、30.1±0.1有特征峰。

进一步限定，本发明克林霉素磷酸酯水合物物晶体，使用Cu-K_a辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.9±0.1、7.0±0.1、9.9±0.1、11.0±0.1、11.6±0.1、11.8±0.1、12.4±0.1、12.6±0.1、13.4±0.1、13.8±0.1、14.4±0.1、14.6±0.1、15.3±0.1、15.7±0.1、16.3±0.1、17.6±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、18.9±0.1、19.7±0.1、19.9±0.1、20.4±0.1、28.0±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、23.7±0.1、25.0±0.1、25.6±0.1、26.4±0.1、26.8±0.1、27.2±0.1、28.1±0.1、29.2±0.1、30.1±0.1、30.9±0.1、31.4±0.1、32.1±0.1、32.8±0.1、33.9±0.1、38.4±0.1、42.4±0.1、46.1±0.1有特征峰。

本发明克林霉素磷酸酯水合物的X-射线粉末衍射图谱见图1。

本发明克林霉素磷酸酯水合物晶体的差热分析图谱见图2。

本发明克林霉素磷酸酯水合物晶体的热重分析图谱见图3。

本发明克林霉素磷酸酯水合物的结晶方法，包括下列方法，但不限于下述方法：

将过量克林霉素磷酸酯悬浮于去离子水的溶剂中，粗品克林霉素磷酸酯的初始质量浓度0.33-0.43g/mL，将悬浮液加热升温至40-50℃，悬浮液中出现白色针状晶体，保温2-3h，过滤晶体，50-60℃干燥，得克林霉素磷酸酯水合物。

本发明人对克林霉素磷酸酯水合物晶体的稳定性进行了研究，其效果为得到的克林霉素磷酸酯水合物晶体的稳定性能好，为克林霉素磷酸酯药物的利用提供一种新的晶体和制备方法。

实验例：克林霉素磷酸酯水合物晶体稳定性研究

考察条件：常温条件将克林霉素磷酸酯水合物晶体放置在30℃条件下10天，分别于第5天和第10天取样测定X-射线粉末衍射，判断晶体的稳定情况。

本实验得到的克林霉素磷酸酯水合物稳定性的X-射线衍射图谱见图4。

实验结果表明：在常温30℃下放置10天，克林霉素磷酸酯水合物晶体稳定，晶体颜色保持白色粉末，X-射线衍射图谱未发生明显变化。

附图说明