[发明专利]克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及克林霉素磷酸酯新溶剂化合物及其结晶方法。

背景技术

克林霉素磷酸酯是抗生素类药物，其化学名称为：甲基6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基）-1-硫代-7（S）-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯。自1960年在我国上市，克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，体外无抗菌活性，进入体内迅速水解成克林霉素发挥药理作用。克林霉素磷酸酯抗菌谱和抗菌活性与克林霉素相同，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和溶血性链球菌等革兰氏阳性菌及多数厌氧菌有抗菌活性。

克林霉素磷酸酯是内酯化合物，在水中易降解，同时其水产物毒性大，许多降解产物的结构和药理性质尚不清楚，影响临床用药安全性。稳定性和安全性也不够理想，影响临床用药。欧洲药典（EUROPEAN PHARMACOPOEIA5.0，1319-1320）描述该药物具有多晶型。中国专利CN101838298A报道了克林霉素磷酸酯的正丁醇-水溶剂化合物晶体与克林霉素磷酸酯二甲基亚砜-水溶剂化合物，克林霉素磷酸酯的甲醇-水溶剂化合物还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于研究克林霉素磷酸酯的溶剂化合物晶型，提供了克林霉素磷酸酯的新溶剂化合物的结晶方法。

本发明提供了克林霉素磷酸酯的溶剂化合物晶体结构及其结晶方法。

克林霉素磷酸酯的溶剂化合物晶体为克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体。

其中1分子克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物晶体中包含1分子克林霉素磷酸酯、1分子甲醇和2分子水。分子式为：[C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS]（CH3OH）2H₂O

对克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物晶体采用了单晶表征，结果如下：

晶系：单斜晶系，

空间群：P2₁，

单晶单胞参数：

α=90.00°，β=108.84°，γ=90.00°，

单胞体积：

胞内分子数：Z=2，

不对称单元数：Z’=0。

本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体的单晶分子结构式见图1。

本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体，使用Cu-K_a辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.1、7.9±0.1、11.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、18.8±0.1、19.5±0.1、21.5±0.1、22.5±0.1、23.9±0.1有特征峰。

进一步限定，本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体，使用Cu-K_a辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.1、7.9±0.1、11.3±0.1、11.6±0.1、12.6±0.1、13.7±0.1、15.1±0.1、15.9±0.1、16.6±0.1、18.8±0.1、19.5±0.1、19.9±0.1、20.7±0.1、21.4±0.1、21.8±0.1、22.5±0.1、23.3±0.1、23.9±0.1、24.3±0.1、25.2±0.1、25.4±0.1、25.7±0.1、26.0±0.1、26.3±0.1、26.6±0.1、27.1±0.1、27.8±0.1、28.0±0.1、28.6±0.1、28.8±0.1、29.4±0.1、29.6±0.1、30.0±0.1、30.5±0.1、30.7±0.1、31.3±0.1、32.2±0.1、32.6±0.1、33.4±0.1、35.0±0.1、35.5±0.1、35.9±0.1、36.6±0.1、37.9±0.1、39.1±0.1、39.3±0.1、39.9±0.1、40.3±0.1、40.9±0.1、42.1±0.1、39.9±0.1有特征峰。

本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体的X-射线粉末衍射图谱见图2。

本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体的差热分析图谱见图3。

本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体的热重分析图谱见图4。