[发明专利]一种稳定的依达拉奉注射液及其制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种稳定性好的依达拉奉注射液及其制备方法。

二、技术背景

脑卒中是中老年人的常见病、多发病，是现今人类死亡率最高的三大疾病之一，也是三大疾病中发展最快、恢复最慢、死亡最多的病种。脑卒中根据发病机制可分为缺血性卒中和出血性卒中，而在缺血性卒中中包括脑血栓和脑栓塞，后两者在临床上统称为脑梗死。目前中国每年脑卒中新发病250 万例，而每年死于脑卒中约有150 万人，存活者中有3/4 留有不同程度的残疾。因此降低脑梗塞的后遗症，降低改善脑梗死所致的神经症状，恢复生活自理能力，减少致残率，是脑梗塞治疗的关键。

由日本三菱东京制药公司(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.) 开发的依达拉奉(edaravone) 是一种脑神经保护剂，其化学名称为3- 甲基-1- 苯基-2- 吡唑啉-5- 酮，其化学结构式见图1。

依达拉奉是世界上第一个脑保护剂，即自由基清除剂，能有效清除氧自由基，抑制脂质过氧化，改善脑细胞( 血管内皮细胞、神经细胞) 的功能。依达拉奉作用于脑梗塞前期，抑制脑水肿、缩小脑梗塞区、减轻神经症候群的发作、抑制迟发性神经细胞的死亡以及缺血性脑血管障碍的出现和进展( 即恶化)，保护脑组织的结构和功能。依达拉奉可有效减轻脑梗塞后脑组织损伤造成的神经症状和功能障碍。

2001 年日本的三菱株式会社研制的依达拉奉注射液( 商品名：Radicut                                                ) 上市，规格为20ml:30mg，为无色澄明注射液。2003 年在国内上市,剂型为注射剂，规格为5ml:10mg、20ml:30mg，适应症均为为改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。由于依达拉奉水溶液中溶解度很小，在水性注射液的配制过程中很难达到有效的药物浓度, 同时在注射剂的配制及灭菌过程需要在加热状态下进行，容易使依达拉奉降解而产生较多的有害杂质。因此常规的依达拉奉药物组合物和制备工艺很难制备出质量稳定、有效期长、临床用药安全的依达拉奉注射液。

另外，依达拉奉极易氧化，易形成不溶物依达拉奉二聚体，给临床用药带来一定的安全隐患。在制备注射液过程中需要对配液温度、pH、灭菌温度及是否充氮气进行大量的实验研究工作才能制备出质量稳定、安全性较高的注射液。

我们为了提高药品的稳定性，研究发明了一种稳定的依达拉奉注射液及其制备方法。其特征在于在药物溶解的时候，为了加快其溶解素的以及保证药物稳定，向其中加入适量的辅助溶解剂后，再加入处方量的依达拉奉，待主药溶解完全后，依次加入渗透压调节剂和抗氧剂，其中抗氧剂采用的是一水合柠檬酸和亚硫酸氢钠，搅拌至溶解完全后，向加入药用活性炭，吸附搅拌；抽滤；用磷酸调节pH 值3.0-4.5；精滤；灌装；灭菌，且全程充氮保护。

三、发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的依达拉奉注射液及其制备方法，该注射液稳定性好，可以更好的应用于临床，具有更明显的优势。

通过比较一水合柠檬酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂以及L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，发现前者得到的依达拉奉注射液更加稳定，加速和长期试验中有关物质的生成较少。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现。

本发明中的依达拉奉注射液，其特征在于包含溶解辅助剂、渗透压调节剂、pH 调节剂以及抗氧剂。制备方法为：向适量注射用水中加入溶解辅助剂溶解完全后，加入处方量的依达拉奉、渗透压调节剂、抗氧剂，搅拌至溶解完全后，加入药用活性炭，搅拌；抽滤；调节pH 值，搅拌均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；包装；入库。

本发明中的依达拉奉注射液的抗氧剂选自一水合柠檬酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和L-盐酸半胱氨酸的一种或几种，优选联合使用一水合柠檬酸和亚硫酸氢钠。

本发明中的依达拉奉注射液的溶解辅助剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中一种或几种，优选氢氧化钠。

本发明中的依达拉奉注射液的的渗透压调节剂选自甘露醇、氯化钠、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种，优选氯化钠。

本发明中的依达拉奉注射液的pH调节剂中酸度调节剂选自稀盐酸、L-精氨酸、枸橼酸、硼酸、稀醋酸和磷酸中的一种或几种，优选磷酸；碱度调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中一种或几种，优选氢氧化钠。