[发明专利]青蒿素在治疗致癌病毒诱导的肿瘤和治疗病毒感染中的应用

说明书

本申请为国际申请日2004年2月12日、国际申请号PCT/US2004/004067于2005年9月9日进入中国国家阶段、申请号200480006500.0、发明名称“青蒿素在治疗致癌病毒诱导的肿瘤和治疗病毒感染中的应用”的分案申请。 

背景技术

尽管出现了Papanicolaou(Pap)涂片，但子宫颈癌和前-癌对于女性而言仍然是重要的健康问题，尤其是对美国和发展中国家的未充分监控的女性而言。在世界范围内，每年有250,000女性死于此种癌症。子宫颈非典型增生子宫颈细胞一种恶变前或癌前期的转变，如不进行治疗则可能发展为子宫颈癌。 

子宫颈癌的主要危险因素是人乳头瘤病毒(HPV)感染。乳头状瘤病毒感染导致99%的女性子宫颈癌，以及大部分的肛门直肠鳞状细胞癌。此外，乳头状瘤病毒被发现存在于皮肤的鳞状和基底细胞癌以及口腔、咽和喉的鳞状细胞癌细胞中。乳头状瘤病毒也诱导许多的良性肿瘤包括生殖器官疣和常见的手足疣。它们也诱导儿童和成人的咽喉乳头状瘤。目前，没有有效的药物疗法用于治疗人乳头瘤病毒(HPV)感染及其诱导的并发肿瘤。 

临床试验评价了注射干扰素到乳头状瘤病毒病灶中并且显示具有一定的效果。然而，在停止服药干扰素之后病毒感染立即复发。局部施用其它的化合物诸如5-氟尿嘧啶(5FU)和鬼臼霉素是有毒的并且同时杀死了感染的和正常的细胞。这些疗法不是高度有效的并且并不特异性地靶向肿瘤细胞。最近的疗法是尝试性的使用离子抗病毒疗法 (ICVT)，其是Henderson Marley开发的(参见，例如，WO01/49300，WO01/49242，WO01/66100，WO02/24207)。由于抗病毒疗法对乳头状瘤病毒感染没有效果，目前的临床方法是开发预防感染的疫苗。疫苗提供了非常大的希望，并且动物研究发现它们是高度安全的。然而，在感染人的100种乳头状瘤病毒中，至少有5种类型诱导子宫颈癌。因此为预防这种女性癌开发多价疫苗是必需的。目前试验仅仅评价抗HPV16型的单价疫苗并且这些试验不会在几年内完成。然后必须发展表达其它HPV型的衣壳蛋白的技术，其不一定是常规的方法。 

多年来，病毒病已被认为对选择性的抗病毒化学疗法是顽固的，因为病毒的复制周期也被认为与正常的细胞代谢非常的接近并且任何抑制病毒繁殖的试图也将杀死(或严重地损伤)未感染的细胞。显然，需要其它治疗由病毒感染引起的病症诸如病毒感染和癌症(例如，子宫颈癌)的方法，其是重要的公共卫生问题。 

发明概述 

本发明涉及通过施用青蒿素和/或青蒿素衍生物治疗由病毒包括人乳头瘤病毒(HPV)，1型人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV-1)、疱疹病毒(例如，埃-巴二氏病毒(EBV)，巨细胞病毒(CMV))、类SV40病毒、肝炎病毒、人类免疫缺陷性病毒(HIV)、腺病毒和流感病毒所引起的感染的方法，以及治疗与病毒感染相关的子宫颈紊乱(例如，子宫颈癌和子宫颈非典型增生)。本发明尤其涉及通过施用青蒿素和/或青蒿素衍生物(一或多种衍生物)选择性杀死或抑制细胞诸如恶变前的(癌变前的)以及恶性的(癌性)细胞生长的方法。 

在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患病毒感染的个体的方法。患病毒感染的个体(患者或受试者)通过施用治疗有效量的青蒿素-相关化合物进行治疗。本申请全文中使用的，术语“青蒿素-相关化合物”包括青蒿素以及青蒿素衍生物(类似物)二者。病毒感染可能是由病毒诸如人乳头瘤病毒(HPV)、I型人嗜T淋巴细胞病毒、疱疹病毒(例如 埃-巴二氏病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV))、类SV40病毒、肝炎病毒、人类免疫缺陷性病毒(HIV)、腺病毒以及流感病毒所引起的。 

本发明的方法可用于治疗乳头瘤病毒的恶变前和恶性子宫颈病灶。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患增生性子宫颈紊乱的个体的方法。在这些实施方案中，患增生性子宫颈紊乱的个体通过施用治疗有效量的青蒿素-相关化合物进行治疗。此处所述的术语“增生性子宫颈紊乱”包括子宫颈癌和子宫颈前癌(例如，子宫颈非典型增生)。增生性的子宫颈紊乱可能与乳头瘤病毒感染有关。 

青蒿素衍生物包括，但不限于，二氢青蒿素，蒿甲醚，蒿乙醚，青蒿琥酯，青蒿酸（artelinic acid），和二氢青蒿素丙基碳酸盐。青蒿素-相关化合物可通过各种途径施用于个体，例如，口服，局部地，非肠道，叶鞘内的，全身地，肌内，直肠施用或静脉内。在某些实施方案中，青蒿素-相关化合物与药物载体一起配制。