[发明专利]考布他丁的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于他丁类药物技术领域，具体涉及到考布他丁。

技术背景

考布他丁（Combretastatin A-4，1）是从非洲灌木Combretum Caffrum的树皮中分离得到的抗癌活性化合物，化学名为(Z)-3′-羟基-3,4,4′,5-四甲氧基二苯乙烯。考布他丁通过干扰肿瘤细胞微管和纺锤体的形成，进而阻断其有丝分裂过程，呈现出良好的抗肿瘤活性。由于考布他丁具有化学结构简单、毒副作用低、抗肿瘤活性强等特点而受到药物化学家的极大关注。

目前，文献报道考布他丁的制备方法主要有四种：（1）通过维蒂希反应来制备（J.Med.Chem.,1995,38:1666-1672；Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6:157-160），该方法选择性差，Z/E两种构型产物的量相当，分离得到单一构型的产物比较困难，总收率也较低。（2）通过薗头偶合反应来制备（Liebigs.Ann.,1996,12:2107-2113；Synthesis,1999,9:1656-1660），该方法最终能得到结构单一的考布他丁，但反应过程中需用到钯/碳催化剂及一些价格昂贵的试剂。（3）通过铃木反应来制备（J.Org.Chem.,2001,66:8135-8138），该方法使用的稀土金属催化剂和3,4,5-三甲氧基苯硼酸的价格昂贵，部分中间体的制备过程繁琐。（4）通过珀金反应来制备（J.Org.Chem.,2001,66:8135-8138；CN,101402555A）,该方法的反应温度高，产率低，产品不易分离纯化。

发明内容

本发明所要解决技术问题在于克服上述考布他丁合成方法的缺点，提供一种成本低、工艺简单、收率高、纯度好的考布他丁的合成方法。

解决上述技术问题所采用的技术方案是：考布他丁的化学结构式为1

该方法合成路线为：

该方法的合成步骤如下：

1、超声法制备3，4，5-三甲氧基扁桃酸(2)

在超声波的促进下，3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液和氯仿在四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下，40～60℃反应1～6小时，3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1：3～8，四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的10%～20%，分离纯化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸。

2、制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸（4）

在三乙胺的存在下，异香兰素与乙酸酐在0～50℃反应30～60分钟，生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛；在其反应的混合物中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸（3），于相同温度下继续反应4～6小时，3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1：1～3：1.5～4：2～4，碱水解，分离纯化，得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸。

3、制备考布他丁（1）

(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、铜粉和溶剂喹啉，在200℃反应4小时，(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的摩尔比为1：4～6：25～35，加入喹啉等体积的乙醚，再用硅藻土过滤，有机相用2mol/L的盐酸水溶液洗涤3～5次，水相再用乙醚萃取3～5次，合并全部有机相，该有机相分别用饱和的碳酸钠水溶液、水、饱和的氯化钠水溶液洗涤2～3次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，进行柱色谱分离，得到考布他丁（1），柱色谱分离的洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5的混合溶液。

在本发明的超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸（2）的步骤1中，在超声波的促进下，3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液和氯仿在四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下，40～60℃反应1～6小时，3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的最佳摩尔比为1：6，四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的18%，分离纯化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸；