[发明专利]一种合成醋酸孕烯酮醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种醋酸孕烯酮醇的合成方法。以伪甾体皂甙元的oxone氧化产物20α,22β,23α-三羟基甾体化合物为原料，经过高碘酸钠氧化断裂得到醋酸孕烯酮醇。利用本发明合成醋酸孕烯酮醇化合物的方法，操作方便，条件温和，产率高，为醋酸孕烯酮醇的合成开发了一条可行性的路线。

技术背景

醋酸孕甾单烯醇酮和醋酸孕甾双烯醇酮是甾体激素类药物的重要合成中间体，它们是合成副肾皮质激素地塞米松(Dexamethasone)和倍他米松(Betamethasone)的重要前体。目前生产醋酸孕烯酮醇的技术仍旧采用为美国化学家Marker在上世纪四十年代发明的甾体皂甙元降解方法(Marker：J.Am.Chem.Soc.1940，623350；1941，63774；1947,692167)。即在乙酸酐和乙酸中，加压，高温(200°C以上)裂解甾体皂甙元成为相应的假甾体皂甙元，再经铬酐氧化和消除反应给出相应的醋酸孕烯酮醇。此技术经过虽然经过许多改良，但始终使用铬酐作为氧化降解过程中的氧化剂，从而使醋酸孕烯酮醇生产过程中的环境污染问题和原料浪费问题并未得到真正解决。针对这些问题，田伟生等人系统地研究了甾体皂甙元及假甾体皂甙元的非金属铬氧化试剂（双氧水、氧气等）氧化反应，已申请了相应的用双氧水为氧化剂氧化降解甾体皂甙元及假甾体皂甙元，制备孕烯酮醇等合成甾体药物重要合成中间体的技术（中国专利03141641.1）。在此基础上，继续不断探索和研究，寻求新的突破。

通过实验，发现在一定的反应条件下，伪甾体皂甙元通过oxone氧化可以得到20α,22β,23α-三羟基甾体化合物，并且在碱的作用下得到孕烯酮醇化合物(参见CN201110196191.X)。以伪剑麻皂甙元为例，反应如下：

此方法反应条件温和，操作简便，产率较高。但是由于用的是强碱，因此3位乙酰基脱掉了，得到的是孕烯酮醇，仍然需要进行乙酰化来得到醋酸孕烯酮醇，本发明要解决的问题就是在此反应基础上，尝试一条新型的合成醋酸孕烯酮醇的方法。

发明内容

本发明解决的技术方案是提供一种醋酸孕烯酮醇的合成方法。

本发明所述的醋酸孕烯酮醇通过以下步骤1)～2)合成：

其中，Ac为乙酰基，C5-C6为单键或双键。

1)在非质子性溶剂或醇类溶剂中，化合物2与高碘酸钠(NaIO₄)在室温至回流温度下反应20～72小时，得到化合物3；化合物2与高碘酸钠的摩尔比是1:1～5；

2)在乙酸中，化合物3在60℃至回流温度下反应3-8小时，得到化合物1；所述的乙酸同时作为有机溶剂；建议化合物3与乙酸的摩尔比是1:50～150；

上述反应中所述的非质子性溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或正丙醇。

本发明在之前专利的基础上，通过高碘酸钠氧化裂解合成醋酸孕烯酮醇化合物，整个方法操作简便，条件温和，产率要比之前用碱作试剂合成孕烯酮醇的产率高，解决了醋酸孕烯酮醇生产过程中的环境污染问题，同时也解决了反应中甾体资源浪费的问题。

具体实施方法

通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

本发明的原料化合物2参照文献的方法合成(CN201110196191.X)

实施例1化合物1a的合成

取5g化合物2a，用丙酮溶解，加入2.9gNaIO₄(1.5eq)到反应液中，令其室温搅拌反应。反应2天后，TLC跟踪反应发现已基本反应完全。旋蒸出去大量丙酮，加水稀释，然后以乙酸乙酯萃取。将有机相旋干，不经干燥，粗品加入52ml醋酸作为溶剂，回流反应。反应3小时后，TLC跟踪反应发现已基本反应完全。旋蒸除去大部分醋酸，然后加饱和NaHCO₃溶液中和残余的醋酸，加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥。柱层析纯化产物，得化合物1a2.77g。收率为85.5%。

实施例2化合物1a的合成