[发明专利]饱和脂肪链醇,地塞米松和His‑Gly‑Lys的缀合物,其制备,纳米结构及应用

说明书

技术领域

本发明涉及式10a-f代表的6种饱和脂肪链醇修饰的地塞米松-His-Gly-Lys缀合物，在饱和脂肪链醇中n＝7，9，11，13，15，17，涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们的免疫抑制，抗炎及镇痛活性，涉及它们的骨质疏松副作用。本发明通过10a-f对脾淋巴细胞丝裂原增殖反应的抑制作用以及对小鼠耳后心肌移植后的存活时间，表明它们具有优秀的免疫抑制作用，研究10a-f对小鼠二甲苯致炎的耳肿胀度，表明它们具有优秀的抗炎作用，研究10a-f对小鼠热辐射甩尾时间的影响，表明它们具有优秀的镇痛作用，研究10a-f对小鼠股骨的影响，表明它们没有骨质疏松副作用。因而10a-f在制备免疫抑制药物中具有广泛的应用前景。本发明属于生物医药领域。

背景技术

用正常的器官替代病变器官一直被临床向往。在20世纪前的移植手术中，除角膜移植手术外，大都以失败告终。1945年，英国的医学生物学家彼得·梅达沃经由皮肤移植的实验模式来探讨排斥的机制，指出移植手术失败是因为免疫细胞造成的排斥。1949年发现了肾上腺皮质激素，使用肾上腺皮质激素使移植手术的成功率大大提高，从而开创了免疫抑制剂应用于移植手术的先河。免疫抑制剂如环孢素A和FK506等相继应用，使移植器官的存活时间进一步延长。由于这些药物存在易降解，生物利用度不高，毒副作用强，治疗对象和方案局限等缺点，所以研究新型免疫抑制剂一直受到重视。发明人认识到，糖皮质激素一方面具有强免疫抑制活性，一方面具有骨质疏松副作用。发明人还认识到，His-Gly-Lys三肽一方面具有免疫抑制活性肽，一方面具有抑制骨丢失的作用。发明人还认识到，将糖皮质激素和His-Gly-Lys三肽共价结合，不仅可提高免疫抑制活性，而且可消除骨丢失的副作用。发明人进一步认识到，将糖皮质激素，His-Gly-Lys三肽和饱和脂肪链三者共价结合，不仅可增强免疫抑制活性及消除骨丢失的副作用，还可形成纳米结构有利于体内输送。按照这些认识，发明人提出将糖皮质激素，His-Gly-Lys三肽和饱和脂肪链三者共价结合的发明。与已经公开的免疫抑制剂相比，本发明的糖皮质激素，His-Gly-Lys三 者共价结合的发明。与已经公开的免疫抑制剂相比，本发明的糖皮质激素，His-Gly-Lys三肽和饱和脂肪链三者共价结合的免疫抑制有5个提出的创造性：1)强免疫抑制活性；2)没有骨丢失的副作用；3)形成纳米结构有利于体内输送；4)强抗炎活性；5)强镇痛活性。

发明内容

本发明所要解决的的第一个技术问题是，提供式10a-f代表的6种具有免疫抑制活性的饱和脂肪链醇修饰的地塞米松-His-Gly-Lys缀合物。10a中n＝7；10b中n＝9；10c中n＝11；10d中n＝13；10e中n＝15；10f中n＝17；

本发明所要解决的的第二个技术问题是，提供式10a～f的6种具有免疫抑制活性的饱和脂肪链醇修饰的地塞米松-His-Gly-Lys缀合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)在(Boc)₂O和NaOH存在下将L-Gly转化为Boc-Gly；

(2)在(Boc)₂O和三乙胺存在下将L-His转化为Boc-His(Boc)；

(3)在二环己基羰二亚胺(DCC)，N-羟基苯并三氮唑(HOBt)，无水四氢呋喃(THF)，N-甲基吗啉(NMM)存在下将Boc-Lys(Fmoc)与饱和脂肪醇缩合，生成Boc-Lys(Fmoc)-O-(CH₂)nCH₃；

(4)在氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)中将Boc-Lys(Fmoc)-O-(CH₂)nCH₃脱除Boc，生成Lys(Fmoc)-O-(CH₂)nCH₃；

(5)在DCC，HOBt，无水THF，NMM存在下将Lys(Fmoc)-O-(CH₂)nCH₃与Boc-Gly缩合，生成Boc-Gly-Lys(Fmoc)-O-(CH₂)nCH₃；

(6)在氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)中将Boc-Gly-Lys(Fmoc)-O-(CH₂)nCH₃脱除Boc，生成Gly-Lys(Fmoc)-O-(CH₂)nCH₃；