[发明专利]1,3‑二硫戊环衍生物,其合成,纳米结构,活性和作为铅驱排剂的用途

说明书

发明领域

本发明涉及Ia-p代表的16种新型1，3-二硫杂环衍生物，式中的R₁选自4-氯苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，苯基，4-异丙基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，R₂选自CO₂CH₃，CH₂OH，涉及它们的制备方法、纳米结构和体内驱铅活性，进而涉及其作为铅驱排剂的用途。因而本发明涉及16种新型1，3-二硫杂环衍生物(Ia-p)作为铅驱排剂药物的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。

背景技术

近年来，伴随着人口的快速增长、工业的迅猛发展、农药与化肥的滥用，大量的有害重金属相继排放，进而造成环境污染。而这些有害物质在环境中积累、迁移和转化，通过食物链，对动物和人类健康造成了危害。其中，重金属铅对儿童和青少年成长发育健康的影响，更是医药界关注的重点。

目前临床治疗铅中毒的药物按结构可以分为氨基羧酸型化合物和巯基化合物两种类型。巯基化合物有青霉胺和二巯基丁二酸。由于目前临床常用的驱排药物普遍存在促排能力有限，水溶性差，有恶臭，不利于口服，很难跨过细胞膜以及选择性差和毒副作用大等缺点，限制了其在重金属驱排治疗中发挥作用。寻找毒副作用小、可口服、选择性高、以及跨膜性能好的铅中毒解毒剂和高铅血症治疗剂，有明确的应用前景。

1，3-二硫戊环类化合物具有潜在的驱排铅的作用。发明人的前期发明使用氨基酸和1，3-二硫戊环形成的缀合物具有排铅活性。发明人的前期发明表明，制备氨基酸和1，3-二硫戊环的的缀合物需要的反应步骤多，产率不高，不利于产业化。发明人进一步认识到回避这些反应，对于产业化十分必要。发明人还认识到，用芳香醛代替氨基酸与1，3-二硫戊环缩合，不仅可简化反应而且可制备含1，3-二硫戊环和多羟基化合物。发明人还认识到，这样的排铅剂不会影响人体必需的微量元素。发明人进一步认识到，用芳香醛与1，3-二硫戊环缩合形成的含硫杂环和多羟基化合物的排铅剂可以形成纳米结构，有利于体内输送。根据这些认识，发明人提出了本发明。

本发明的突出创造性在于，1)用芳香醛代替氨基酸与1，3-二硫戊环缩合，不仅可简化 反应而且可制备含1，3-二硫戊环和多羟基化合物；2)这样的排铅剂不会影响人体必需的微量元素；3)用芳香醛与1，3-二硫戊环缩合形成的含硫杂环和多羟基化合物的排铅剂可以形成纳米结构，有利于体内输送。

发明内容

本发明的第一个内容是提供Ia-p代表的新型1，3-二硫戊环衍生物。

本发明的第二个内容是提供Ia-p代表的新型1，3-二硫戊环衍生物的制备方法，该方法可用图1描述，包括以下步骤：

1)浓盐酸甲醇催化下将二巯基丁二酸制备成二巯基丁二酸二甲酯(1)；

2)再利用芳香醛与其进行缩醛反应，在浓硫酸或三氟醋酸催化下，以甲醇或二氯甲烷为溶媒，将游离巯基硫醚化，得到1，3-二硫戊环类化合物(Ia-h)；

3)再用NaBH₄作还原剂，在甲醇溶剂中还原缩合生成的1，3-二硫戊环类化合物(Ia-h)，得到本发明物1，3-二硫戊环衍生物(Ii-p)。

本发明的第三个内容是评价了1，3-二硫戊环衍生物(Ia-p)的体内排铅作用，评价了Ia-p的铅驱排活性，提供其作为铅驱排剂的用途。

本发明的第四个内容的是测定Ia-p代表的新型排铅剂对体内必需元素的影响。

本发明的第五个内容是描述1，3-二硫戊环衍生物Ii-p的1.2×10^-10M水溶液纳米结构。本发明用透射电子显微镜(TEM，JEM-200CX；JEOL，Tokyo，Japan)测得1，3-二硫戊环衍生物Ii-p在1.2×10^-10M水溶液中呈现直径为36-356nm的纳米颗粒和纳米球两种形态，可用图2说明。

附图说明

图1 1，3-二硫戊环衍生物Ia-p的合成路线图.i)浓盐酸，甲醇；ii)浓硫酸或三氟醋酸，甲醇或二氯甲烷；iii)NaBH₄，甲醇；R＝4-氯苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，苯基，4-异丙基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2，4，6-三甲氧基苯基

图2 1，3-二硫戊环衍生物Ii-p浓度为1.2×10^-10M的透射电镜照片