[发明专利]伊达比星脂质体及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及到一种伊达比星脂质体及其制备方法。

背景技术：

脂质体作为药物载体具有靶向、高效、低毒、缓释和抗耐药性等特点，广泛应用于药物的载体传递、基因治疗、免疫、诊断试剂、化妆品和农药等多个领域。伊达比星(Idarubicin，IDA)是FDA推荐使用的治疗成人急性骨髓粒细胞性白血病的一线药物，但其常见的骨髓抑制副作用极大地限制了其临床广泛应用。利用脂质体作为载体所特有的优越性，本发明将IDA制成脂质体制剂，以期降低药物毒性，实现药物的靶向传递。为提高脂质体制剂的稳定性，最终将其制备成IDA脂质体冻干针剂，为IDA的临床应用提供一个全新的靶向制剂。

伊达比星(Idarubicin，IDA)是柔红霉素(Daunorubicin，DNR)去甲氧基的衍生物，属于第二代蒽环类抗肿瘤抗生素，具有广谱的抗肿瘤作用。和柔红霉素(DNR)相比，IDA亲脂性好、易透过细胞膜、细胞吸收率高，提高了细胞毒作用。其抑瘤活性远高于第一代蒽环类药物，对小鼠肿瘤模型L1210、Gross和P388白血病、T细胞淋巴瘤、早期乳腺癌、肉瘤S-180和MS-2的抑制作用为DNR的4～8倍，是阿霉素的4～10倍，对培养的人癌细胞的作用比DNR和阿霉素强。并且同等毒性的IDA剂量仅为DNR剂量的1/4～1/5，心脏毒性仅为阿霉素的1/2。对照试验表明，IDA用于治疗急性白血病的完全缓解率和生存期均长于DNR的标准疗法，且与其他蒽环类抗肿瘤药物无交叉耐药。总体分析认为IDA的抗白血病作用、原发耐药率、复发率及毒性作用均低于其它蒽环类药物。据此，1995年FDA推荐IDA作为治疗成人急性骨髓粒细胞性白血病的一线药物。现多与其他药物如阿糖胞苷、长春新碱等合用以提高疗效。尽管IDA的毒性较第一代蒽环类抗肿瘤药物低很多，但是其骨髓抑制副作用仍然限制了其常规制剂的临床应用范围和剂量的增加。利用脂质体作为化疗药物载体具备的靶向、高效、低毒、抗耐药性等优越性，结合IDA本身的理化性质，采用脂质体包裹IDA，提高药物的靶向性，对肿瘤细胞有更好的亲和力，可大大降低IDA的骨髓及心脏毒性，降低用药剂量，提高患者的耐受性，从而极大地发挥IDA的药理活性，促进其临床使用。

目前冷冻干燥法被认为是制备长期储存脂质体的最佳方法。制成冻干脂质体可显著降低磷脂和药物的水解、氧化速度，同时，冻干保护剂也保持了脂质体膜

结构的完整性，克服脂质体聚集、融合及药物渗漏等不稳定因素，显著提高贮存稳定性。

制备方法对脂质体的粒径和包封率的影响较大。薄膜分散法制备脂质体时，脂质膜分散较均匀，与超声、挤压法结合后，制备的脂质体粒径较小且分布均匀；

本发明在国内外都具有先进性。国内尚未见有关伊达比星脂质体的研究报道和专利。

发明内容：

本发明的目的：提供一种伊达比星脂质体及其制备方法，以降低伊达比星毒副作用，提高临床疗效。

本发明这样实现的：

本发明伊达比星脂质体，伊达比星脂质体由伊达比星、磷脂、胆固醇等组成。一种伊达比星脂质体，由伊达比星、磷脂组成，其中伊达比星与磷脂的重量比为：1∶(1～50)。

一种伊达比星脂质体，由伊达比星、磷脂和胆固醇组成，其中伊达比星与磷脂的重量比为：1∶(1～50)，进一步为1∶(5～10)。

伊达比星脂质体，其中磷脂与胆固醇的重量比为(1～4)∶1，进一步为(2～4)∶1。

所述的伊达比星脂质体，其中磷脂浓度为0.5～20mg/ml。进一步为2～10mg/ml。

所述的伊达比星脂质体，其中所述的伊达比星为伊达比星或其硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、磷酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或重酒石酸盐。

所述的伊达比星脂质体，其中所述的磷脂为两条脂肪烃链8-26个饱和或不饱和碳原子的天然来源、人工合成、人工半合成或人工修饰的磷脂。

所述的伊达比星脂质体，所述的磷脂选自大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、烷基醚磷脂酰胆碱中的一种或几种。

所述的伊达比星脂质体，所述脂质体的形式为注射液或加入冻干保护剂制成的冻干制剂，冻干保护剂为：甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、麦芽糖糊精等中的一种或几种。

所述的伊达比星脂质体，冻干保护剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、无水海藻糖中的一种，其使用量为2％～10％(W/V)。