[发明专利]一种具有触发释放递送普朗尼克功能的载体递送系统

说明书

技术领域：

    本发明属于医药技术领域，涉及一种具有触发释放功能的载体递送系统，具体涉及以物理包埋或化学键合方式包载普朗尼克分子，将其运送至肿瘤部位后，发挥其逆转多药耐药作用的递送系统。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的常见病和多发病，据2010年世界卫生组织的统计结果，恶性肿瘤已经成为世界范围内导致人类死亡的首要疾病，约占所有疾病死亡人数的13%。目前，肿瘤的化学治疗是除手术外最重要的治疗手段，然而，常规化疗药物的选择性差，在治疗剂量下对正常器官组织的毒副作用大，并且容易产生肿瘤的多药耐药现象，所谓肿瘤的多药耐药现象（MDR）是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药的同时，对其他多种结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药的现象。尽管大多数癌症病人在化疗初期对药物有所反应，但肿瘤的耐药性机制往往导致了化疗的失败、病人死亡，严重地制约了其化疗的临床治疗效果，这也成为肿瘤治疗领域亟待解决的问题。

过去二十年，研究者们一直致力于恢复耐药肿瘤对化疗药物的敏感性，即克服多药耐药性的研究虽然在体外实验中取得了一定的逆转效果，但其体内研究，特别是临床试验的结果则不理想。主要原因有：（1）多数多药耐药逆转剂除逆转活性外，还有其他的药理作用，如维拉帕米（具有降压作用），且对肿瘤组织缺乏选择性，因而其药理作用就成为伴随逆转作用的副作用；（2）抗癌药物与逆转剂联用，多数需同时到达肿瘤部位，才能发挥较好的疗效，普通制剂给药，不能保证两药同时到达肿瘤部位，因此不如体外实验结果理想；（3）普通逆转剂仅能针对一种耐药机制发挥作用，而肿瘤多药耐药现象是多种耐药机制共同发挥协同作用的结果，多药耐药几种耐药机制相互作用，进一步限制了逆转剂的作用。

研究发现，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物（PEO-PPO-PEO），商品名为普朗尼克（Pluronic），是目前发现的最有效、最具前景的肿瘤多药耐药逆转剂，与其他逆转剂相比，普朗尼克可以作用于肿瘤耐药细胞的多个靶点，包括选择性地降低耐药细胞的ATP，抑制P-gp等多种耐药蛋白对药物的外排作用，抑制谷胱甘肽/谷胱甘肽转移酶的解毒功能，提高细胞色素C的释放和活性氧水平，增强促凋亡信号和抑制抗凋亡信号转导，减少药物在酸性细胞囊泡中的隔离等。最新研究表明，Pluronic不但能克服MDR还能阻止敏感性肿瘤细胞在化疗过程中产生MDR。Sharma等通过体内外实验均证明Pluronic P85能阻止鼠类淋巴性白血病细胞P388产生MDR。目前，应用Pluronic肿瘤多药耐药逆转剂的主要途径是利用其自身可形成胶束的特点，将其包裹在胶束给药系统中，利用普通胶束载体将其运送至肿瘤部位，发挥逆转肿瘤多药耐药的作用。例如，Wang等分别用Pluronic P105、Pluronic P105与Pluronic L101的混合物、叶酸修饰的P105(FOL-P105)、叶酸修饰的P105与L101混合物(FOL-PL)4种材料为载体制备紫杉醇（paclitaxel，PTX）胶束，并考察对人乳腺癌耐药细胞MCF-7/DOX的毒性，结果显示4种胶束的抗癌效果均优于PTX溶液剂，并且PTX的FOL-P105和FOL-PL胶束对肿瘤细胞的毒性大于不含叶酸的两种胶束。说明配体修饰的Pluronic胶束能将配体的主动靶向作用与Pluronic抗多药耐药作用相结合，显著提高抗肿瘤药物对MDR细胞的毒性。Zhang等以Pluronic P123/F127为混合载体制得了PTX胶束，并考察Pluronic混合胶束对非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系A549的毒性，结果显示与Taxol相比PF-PTX胶束能显著增强紫杉醇的抗肿瘤活性，这一过程与其缓解MDR有关。以Pluronics L61和F127的混合物为材料制成的多柔比星胶束（SP1049C），作为抗肿瘤MDR的制剂已进入临床试验，临床前研究证明SP1049C的作用比多柔比星强，在一些病例中观察到SP1049C对晚期耐药性实体瘤疗效显著。

但是目前的研究发现，普朗尼克逆转剂是通过单分子的形式逆转肿瘤产生MDR的机制，其逆转能力随单分子的浓度增加而增强，当单分子浓度大于临界胶束浓度，普朗尼克分子形成胶束后，其逆转能力显著降低。上述的混合胶束给药系统由于自身设计的缺陷，不能够成功实现普朗尼克的单分子递送，也很难实现其逆转肿瘤多药耐药的性质。因此，如何实现Pluronic逆转剂的单分子递送对于能否成功逆转肿瘤多药耐药具有至关重要的作用。目前为止，仍没有一种载体系统可以有效实现Pluronic单分子的靶向递送。

发明内容