[发明专利]同时的化学疗法和免疫疗法

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请日为2006年11月2日、申请号为200680044649.7（PCT/US2006/042812）、发明名称为“同时的化学疗法和免疫疗法”。

本发明是在美国政府国家卫生研究所（National Institute of Health）的资金号R01CA097222的支持下完成的。所以，美国政府保留本发明的某些权利。

本申请要求2005年11月2日提交的美国临时申请60/732,741的权益，其全部内容在此明确引入。

本发明的技术领域

本发明涉及癌症免疫疗法的领域。特别地，其涉及对肿瘤疫苗的增强的应答。

发明背景

尽管有广泛手术切除、大剂量集中放射性疗法和化学疗法，被诊断患有GBM的患者在诊断后的平均存活时间小于15个月（Stupp等，Optimal role of temozolomide in the treatment of malignant gliomas，Curr Neurol Neurosci Rep.2005年5月；5(3):198-206）。治疗的失败至少可被部分归因于相对较窄的治疗指数，以至于增大剂量的尝试导致剂量限制的全身或神经性毒性。虽然免疫疗法的使用很有希望成为这些肿瘤的潜在治疗方式，但是直到最近，几乎没有显示出临床效力。若干用选定患者进行的临床实验，包括用树突细胞（DCs）及酸洗脱的肽（Ashkenazi等，A selective impairment of the IL-2system in lymphocytes of patients with glioblastomas:increased level of solubleIL-2R and reduced protein tyrosine phosphorylation，Neuroimmunomodulation.1997；Kolenko等，Tumor-induced suppression of T lymphocyte proliferation coincides with inhibition of Jak3expression and IL-2receptor signaling:role of soluble products from human renal cell carcinomas.J Immunol.1997年9月15日；159(6):3057-67；Liau等，Dendritic cell vaccination in glioblastoma patients induces systemic and intracranial T-cell responses modulated by the local central nervous system tumor microenvironment.Clin Cancer Res.2005年8月1日；11(15):5515-25）或抗原特异性肽（Heimberger AB,Archer GE等，Dendritic cells pulsed with a tumor-specific peptide induce long-lasting immunity and are effective against murine intracerebral melanoma.Neurosurgery.2002年1月；50(l):158-64；讨论164-6）接种神经胶质瘤患者，已经通过提高平均存活时间到20-31个月的范围显示出希望。而且，在最近完成的使用抗原特异性免疫治疗方法的II期临床试验中，GBM患者病情发展的时间（time to progression(TTP)）被延迟到15个月，这与具有7个月TTP时间（Stupp等，2005，上文）和平均生存时间为29个月（Heimberger 等，J Transl Med.2005年10月19日；3:38The natural history of EGFR and EGFRvIII in glioblastoma patients）的包含放射性疗法和替莫唑胺（temozolomide）的护理标准明显形成对照。总之，这些免疫疗法实验说明尽管恶性神经胶质瘤患者有内在的免疫抑制，但是仍然能够产生有效的免疫应答。然而，考虑到最近建立的护理标准和总体较差的预后，不使用某些形式的化学疗法治疗GBM患者是勉强的。

在本领域内，有开发出通常地治疗肿瘤和特别地治疗胶质母细胞瘤的更好的方法的持续需求。

发明概述