[发明专利]托品烷类化合物Maraviroc在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及一种托品烷类化合物Maraviroc在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。

肺癌具有较高的发病率和死亡率且具有每年都在连续不断上升的趋势，占所有癌症死亡人数的20%至25%，是所有癌症中死亡率最高的。据2009年不完全统计，每年都有大约120万人新增患者以及100万人的死亡记录，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）大约占所有肺癌总数的70%至80%。通常情况下基于TNM（Tumor Node Metastasis）分期选择肺癌的治疗方式，例如手术治疗、放射治疗、化学治疗、 基因治疗、激素治疗以及免疫治疗。但是，在诊断肺癌疾病的时候大多数患者已经表现为局部晚期（37%）或转移性肺癌（38%），还有很大一部分的患者，虽然前期诊断为早期肺癌，但是最终却会发生转移性肺癌的复发，最终导致死亡。因此，高侵袭性的非小细胞肺癌对淋巴结、肝、肾上腺、侧肺、脑、骨髓等部位的生物毒性需要引起高度的重视。

    我们在研究中发现，CCL5作为一种炎症趋化因子可以调控化疗后活化的T细胞、单核细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等。

CCR5是CCL5的一种特异性受体，而艾滋病HIV-1感染早期以嗜CCR5型HIV-1(R5)为主。大多数CCR5拮抗剂在体外具有强大而广谱的抗R5活性。R5进入靶细胞需要病毒包膜糖蛋白gp120、gp41，靶细胞膜CD4、CCR5 和胆固醇的共同参与。gp120的V3环依次与CD4和CCR5结合启动了R5入侵靶细胞的过程，而gp41介导病毒包膜与靶细胞膜的融合则标志R5入侵的完成。CCR5拮抗剂对CCR5具有高度亲和力，通过抑制上述gp120与CCR5的结合而发挥抗病毒作用。

    Maraviroc是第一个CCR5受体拮抗剂，对R5型HIV-1毒株具有较强的抗病毒活性。

 

发明内容

本发明提供一种托品烷类化合物Maraviroc在制备抗肿瘤药物中的应用。

    进一步提供在制备抗肺癌药物中的应用。

    Maraviroc（以下简称MVC）化学名称：4,4-二氟-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-甲基-5-异丙基-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-1-苯基丙基]环己烷-1-甲酰胺。分子式：C29H41F2N5O。分子量：513.67。化学结构式：  

CCL5是CC亚族趋化性细胞因子（简称趋化因子）之一，正常T细胞表达和分泌的细胞因子，最初被确认为活化的效应T细胞的产物。CCL5具有增强肺癌细胞侵袭转移能力的作用，CCR5是CCL5的一种特异性受体，则CCR5受体拮抗剂具有抑制肺癌细胞侵袭转移的能力。

CCL5表达的增多可以增强人肺癌细胞的迁移能力，其机理可能是通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、Akt、IKKα/β、NF-κB等信号通路介导的。

目前CCL5有三个趋化因子受体，分别为CCR1、CCR3和CCR5。CCR1、CCR3和CCR5均具有G蛋白偶联受体家族（G protein coupled receptors, GPCRs）所特有的7个跨膜区（transmembrane domains, TMs），呈α螺旋，TM区的氨基酸序列具有高度的保守性。CCR1、CCR3、CCR5之间具有高度同源性，CCR5与CCRl、CCR3的同源性分别为55%、49%。趋化因子受体与趋化因子结合，通过和异源三聚体G蛋白的结合来传递信息，诱导免疫细胞向趋化因子的来源部位移动。其中，CCR5的一个重要生理功能是作为HIV-1进入靶细胞时的一个重要的辅助受体。

本发明中，MVC对肿瘤细胞尤其肺癌细胞的侵袭≥38%及迁移抑制率≥26.7%。

附图说明