[发明专利]2,4-二氨基嘧啶类化合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有酪氨酸激酶ALK选择性抑制活性的2,4-二氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗生物体内与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。

背景技术

渐变性淋巴瘤酶（ALK）是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。最早发现于渐变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中，约60%-85%的ALCL中有ALK的表达，而正常的ALK专一表达于神经系统中，尤其是新生儿的脑中。人体中ALK基因表达水平随着脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，表达存在一定的区域性；其它系统尤其是造血系统中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血系统肿瘤和正常组织中缺乏表达，表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄的。

ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因通常处于休眠状态，由于与其他基因发生融合而导致细胞恶化发展为恶性肿瘤。然而能和它发生融合的基因有很多，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中主要是与EML4基因（棘皮动物微管相关蛋白样4）发生融合，棘皮动物微管相关蛋白样4－间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因在NSCLC的发生率为2％～7％。

随着非小细胞肺癌(NSCLC)分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。同样重要的是，除了传统的病理组织学分类之外，NSCLC还可以根据各种分子标记物表达的不同，进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗，改善患者预后。在理想状态下，所有NSCLC患者应该在治疗前进行相关分子标记物的检测，在充分了解患者肿瘤分子表达特征的情况下实施有针对性的治疗，提高治疗效果。在这样的背景下，酪氨酸激酶已成为近年来炙手可热的分子靶点，其选择性抑制剂，或围绕ALK的多靶点小分子抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。

目前，Pfizer公司开发的小分子抑制剂PF02341066已经被美国FDA于2011年8月26日批准上市，这也是是唯一一个已经上市的ALK的小分子抑制剂。但是，已有临床研究表明对PF02341066已经出现了耐药性，同时PF02341066在体内的生物利用度有待提高。现并没有一种单一的靶向ALK的抑制剂上市，但处于临床2期的AF-802和处于临床1期的LDK-378和ASP-3026均是ALK选择性抑制剂，具有良好的研发前景。

本发明针对传统2,4-二氨基嘧啶类化合物由于具有很强的碱性导致目标化合物对钾离子通道hERG产生明显抑制从而具有心脏毒性等缺点，在嘧啶-2-苯氨基取代基部分的苯环上引入取代的酰胺基，通过降低对钾离子通道的抑制减轻心脏毒性，从而获得一类结构新颖、安全性高、对多种酪氨酸激酶（EGFR、PDGFR、FGFR、c-Met、Flt3等），尤其是对ALK具有较高的活性的多取代嘧啶类化合物，对其深入研究有望获得一类新型抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类以2,4-二氨基嘧啶为母核的化合物，其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物为一类酪氨酸激酶抑制剂，具有ALK选择性抑制作用。

本发明所述的2,4-二氨基嘧啶类化合物的结构如下通式I所示：

其中：

R₁为取代或未取代的4-10元的杂环基、或者取代或未取代的5-10元的杂芳基，

其中，所述取代的取代基为卤素；未取代或由卤素或者4-7元杂环基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C6-C10芳基；4-7元杂环基；5-8元杂芳基；或者-C(O)R′；其中，R′为未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C1-C6烷基；未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C2-C6链烯基；或者C3-C6环烷基；

R₂为氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷氧基或者C1-C6烷基；

A为直接键、或者未取代或由氨基取代的C1-C4亚烷基；