[发明专利]一种长春西汀的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及长春西汀的制备方法。

背景技术

长春西汀（Vinpocetine，结构如式1所示）又名阿朴长春胺酸乙酯，为长春胺（结构如式2所示）的结构修饰衍生物，由匈牙利药物公司Cedeon Richter于1978年研发上市。临床数据证实，长春西汀能够选择性地改善大脑血液循环，促进大脑能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害，用于心脑血管疾病、缺血性高血压脑病、脑动脉硬化、脑局部缺血、间歇性脑血流供应不足、脑血管痉挛、脑血栓、衰老所致的脑部疾病的治疗，且疗效显著。

（式1）      （式2）

长春西汀的制备方法包括全合成法和半合成法。其中，全合成方法存在反应路线长，收率低，成本高，难以实现工业化生产等缺陷；半合成方法主要以植物提取物，如它波宁、长春胺或长春胺衍生物（如长春胺酸、阿朴长春胺酸）等为原料，制得长春西汀。

ES8400746A1公开了长春西汀的制备方法，包括下述步骤：1）将长春胺在氢氧化钾溶液中水解成长春胺酸，再与溴乙烷反应成酯；2）生长的酯高温下脱水，制得长春西汀，见反应式（I）。

     

CN1058966A公开了长春西汀的制备方法，包括下述步骤：在浓硫酸和离子交换树脂的催化条件下，将长春胺酸与无水乙醇在回流条件下反应，制得长春西汀，见反应式（Ⅱ）。

CN86107896A公开了长春西汀的制备方法，包括下述步骤：在2-氟-1,3,5-三硝基苯和4-二甲胺基吡啶的作用下，将阿朴长春胺酸与乙醇反应，制得长春西汀，见反应式（Ⅲ）。

Kuge小组（Synthetic Communications, 1994,24, 759-766）公开了长春西汀的制备方法，包括下述步骤：1）在钛酸四异丙酯催化条件下，将长春胺与乙醇发生酯交换，制得长春胺酸乙酯；2）在甲磺酸催化条件下，将长春胺酸乙酯发生脱水反应，制得长春西汀，见反应式（Ⅳ）。

这些文献报道的长春西汀的制备方法均存在试剂毒性大，反应条件苛刻，操作复杂，产品质量不能满足原料药的高质量要求等缺陷。

为此，需要开发一种操作简便、生产稳定、环境友好、产品质量优良、成本低的长春西汀制备方法，以满足制药业的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种长春西汀的制备方法，包括下述步骤：

1）在混合酸存在条件下，将长春胺酸和无水乙醇在加热条件下反应，制得反应液；

2）减压浓缩反应液，浓缩残余物用水稀释后，调节pH8-9，有机相萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，脱水干燥，过滤，减压浓缩、干燥，即得。

本发明的优选技术方案中，所述的混合酸选自二氯亚砜、磺酸（RSO₃H）、磺酸（RSO₃H）钠、磺酸（RSO₃H）钾中的任一种或其组合与浓硫酸的混合物，其中，R选自C₁～C₁₈的n-烷基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、DL-10-樟脑基的任一种或其组合，优选为甲磺酸与浓硫酸组成的混合酸。

本发明的优选技术方案中，所述混合酸中选自二氯亚砜、磺酸（RSO₃H）、磺酸（RSO₃H）钠、磺酸（RSO₃H）钾中的任一种或其组合与浓硫酸的质量比为0.1-3.0:1-2，优选为0.25-1.5:1.5，其中，R选自C₁～C₁₈的n-烷基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、DL-10-樟脑基的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，长春胺酸与混合酸的质量比为1:1.0-5.0，优选为1:2.5。