[发明专利]用于合成促红细胞生成素模拟肽衍生物的功能小分子及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种能够链接两分子促红细胞生成素模拟肽和一分子甲氧基聚乙二醇的功能小分子及其制备方法。

背景技术

促红细胞生成素的部分生物学效应可以通过和细胞膜表面的受体内在作用来调节。促红细胞生成素克隆基因的应用更有助于帮助寻找这些重要受体的激动剂和拮抗剂。某种程度上能够作用促红细胞生成素受体的肽已经被确定和叙述。特别是确定了一组含有主要肽段的肽，这些肽可以和促红细胞生成素受体结合并能刺激促红细胞生成素细胞的分化增殖。但是能够刺激红细胞增殖分化的肽的EC50却很低，在20nM和250nM之间。因此这些肽在临床应用上受到了较大的限制，为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种生物活性更好，生物利用度更高的促红细胞生成素模拟肽衍生物及其可药用盐以及它们的制备方法。

发明内容

本发明在于提供一种生物活性更好，生物利用度更高的促红细胞生成素模拟肽衍生物及其可药用盐以及它们的选择依据，对比数据可知，在通式（I）【R₁-CO-(CH₂)_n1-Z-(CH₂)_n1-CO-R₁】中，功能小分子的支链中CH₂的数量对促红细胞生成素模拟肽衍生物的活性影响很大，具体表现为支链越长，活性越低。

本发明在于提供一种可以提高促红细胞生成素模拟肽衍生物的生物活性和生物利用度的功能小分子。

本发明公开了一种通式为（I）的功能小分子及其制备方法

R₁-CO-(CH₂)_n1-Z-(CH₂)_n1-CO-R₁

（I）

其中n₁为选自0～10的整数；R₁选自OH或H；

Z选自NCO(CH₂)_n2NHR₂，其中n₂为选自1～10的整数，R₂选自Boc。

在本方案中，一个优选的实施方案是：n₁选择为1。

在如式（I）所示的功能小分子结构中，-CO-R₁首先形成活化酯，然后再与如式（II）所示的肽链中的-NH₂缩合形成酰胺键

在本方案中，我们可通过进一步综合优选，最终优选的促红细胞生成素模拟肽衍生物及其可药用盐的结构选自：

其中，结构式中的PEG指的是结构为线性或分枝型的甲氧基聚乙二醇，分子量选自40000道尔顿。

本发明的另一目的在于提供制备所述功能小分子的如通式（III）所示的起始原料A和如通式（IV）所示的起始原料B

R₃-CO-(CH₂)_n1-NH-(CH₂)_n1-CO-R₃

(III)

COOH(CH₂)_n2NHR₂

(IV)

其中R₃选自CH₃(CH₂)_n3O，n₃为选自0～3的整数；n₁为1或2；n₂为选自1～10的整数，R₂选自Boc。

本发明的另一目的还在于提供一种制备所述功能小分子的方法，

其步骤如下：

a.通过活化酯或碳二亚胺法，将起始原料A和起始原料B通过酰胺键连接，得到通式（V）的中间体1；

[R₃-CO-(CH₂)_n1]₂-N-CO(CH₂)_n2NHR₂

（V）