[发明专利]没食子酸酯衍生物的抗流感用途

说明书

技术领域

本发明涉及中药新化学成分的制备方法、新的药理作用及其在预防和治疗流感疾病中的应用，属中药技术领域。

技术背景

流感病毒是常见呼吸道感染原，在老年人、婴幼儿以及合并慢性疾病的人群中危害尤为严重。1918年，有史以来最严重的H1N1流感爆发，在全球造成约5000万人死亡。1997年我国香港地区出现H5N1人感染禽流感病例以来，我国大陆地区已经发现37例H5N1感染病例（WHO，2009）。截至2009年4月，全球累计出现471病例，死亡人数为282人，死亡率达60％(WHO,2010)。2009年新型甲型H1N1流感席卷全球，截至2010年1月17日，共计209个国家报告了实验室确诊的148例H1N1流感病例，已造成至少14142名患者死亡（WHO,2010）。每年冬春季出现的季节性流感以及突发的新型流感大爆发时刻威胁着人类的生命、健康和安全。

目前有效的抗流感手段主要有疫苗接种和感染后及时服用化疗药物。新型H1N1流感来袭，流感疫苗的及时接种在人群中起到了重要保护作用。但流感疫苗的有效性是建立在疫苗的病毒毒株与将要流行或环境中存在的流感病毒毒株相似的基础之上，而流感病毒抗原的高度易变性大大降低了人们预测流感爆发的准确性，使常规流感疫苗对于预防流感爆发与阻止流感传播的有效性受到严重影响，并对不可预见的新流感病毒束手无策。而临床上用于抗流感病毒的化疗药物主要有两种类型：一种是病毒M2蛋白抑制剂，如金刚烷胺（amantadine）和金刚乙胺（rimantadine）。这类药物仅对甲型流感病毒有效，已经产生较为广泛的耐药，并且常常伴有中枢神经系统副作用，通常不作为首选用药。另一类药物是神经氨酸酶（neuraminidase,NA）抑制剂，如扎那米韦（zanamivir）、奥塞米韦（oseltamivir）。尽管该类药物对于甲、乙型流感病毒均有效，但其原料供应短缺，合成工艺复杂，大规模生产及应用受到极大限制。

目前已有的抗流感化疗药物除了制备工艺复杂，生产成本高，价格昂贵，随着其应用日益广泛，耐药毒株的产生成为临床治疗的难题。据统计，每年人际间传播的毒株中耐药毒株占15～92%。近年来，人流感A型H3N2病毒对金刚烷胺的耐药比率不断上升，目前已超过90%的耐药率，这种耐药性是由病毒M2蛋白上单个氨基酸的突变替换造成的。而神经氨酸酶的耐药性也有上升的趋势，2007年至2008年在欧洲分离得到的A型H1N1病毒中，对奥塞米韦产生耐药的占14％。最近H5N1毒株中也出现了神经氨酸酶的耐药性。为了抑制耐药性产生以及耐药毒株的传播，要求抗流感药物具有多种抗病毒作用机制。流感病毒感染常常引起炎性症状、免疫力低下及过氧化损伤，因此要求抗流感药物在具有抗流感病毒作用的同时又具有抗炎免疫、抗氧化作用。

本实验室即“药物靶点研究与新药筛选”北京市重点实验室，已开展抗流感药物的筛选与发现研究多年，已建立了一系列抗流感药物筛选模型。通过对样品库中10余万个样品的流感病毒神经氨酸酶（NA）抑制剂高通量筛选，发现了一批具有NA抑制活性的化合物，其中表没食子儿茶素没食子酸酯及其类似物不仅具有显著的体外抗流感病毒活性，包括NA抑制活性和细胞水平的抗流感病毒活性，还具有显著的抗炎和抗氧化作用。