[发明专利]β-D-甘露糖醛酸寡糖或糖苷的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种由D-甘露糖醛酸邻炔基苯甲酸酯立体选择性合成其β-寡糖或糖苷的方法。

技术背景

含β-甘露糖醛酸单元的天然产物广泛存在着极其重要的生物活性。β-D-甘露糖醛酸寡糖不仅具有促进植物根系生长、抑菌、促进人角质化细胞生长等作用，而且能够与Toll样受体2和4结合，而显示免疫调节的作用。来源于褐藻胶的硫酸化的甘露糖醛酸寡糖JG₃不仅能够作为肝素酶抑制剂，在体外和体内抑制肿瘤血管生成和转移(Cancer Res.2006,66,8779-8787)，而且能与微管蛋白结合，使癌细胞停止在G₂/M阶段，导致其凋亡，从而抑制肿瘤细胞的生长。因此，JG₃有可能作为一个新型的抗癌剂(Cancer Biol.Ther.2010,10,89-98)。然而β-D-甘露糖醛酸糖苷键的构建是最具挑战性的任务之一，这是因为β-D-甘露糖醛酸糖苷键是1,2顺式的糖苷键（2-OH处于直立键，异头位取代基处于平伏键），在构建该类糖苷键时，除了不能在糖基给体的2位使用具有邻基参与功能的保护基，还必须克服动力学异头位效应和亲核体与处于直立C-2取代基的空间位阻。van der Marel小组发展的D-甘露糖醛酸硫苷给体是当前构建其β-糖苷键的最有效的直接方法（J.Am.Chem.Soc.2006,128,13066），但该方法需要当量的促进剂对给体进行预活化，反应条件苛刻并且操作繁琐，不易控制。因此，发展新型、高效、操作简捷的D-甘露糖醛酸给体β-糖苷化技术具有重要的学术和应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、操作简捷的由D-甘露糖醛酸给体立体选择性合成其β-寡糖或糖苷的方法。

本发明由D-甘露糖醛酸给体制备其β-寡糖或糖苷的反应式如下：

具体合成步骤如下：

在溶剂中和脱水剂的存在下，以LAuCl和AgX为促进剂，化合物D-甘露糖醛酸邻炔基苯甲酸酯1与化合物R⁶OH2于-100-100℃反应0.5-72小时，得到化合物β-D-甘露糖醛酸寡糖或糖苷3；其中，化合物1与化合物2的摩尔比为(1.0-5.0):1.0；化合物1与LAuCl的摩尔比为1.0:(0.1-0.3)；化合物1与AgX的摩尔比为1.0:(0.1-0.9)；化合物1与脱水剂的质量比为1.0:(3.0-10.0)；

反应式中波浪线表示D-甘露糖醛酸邻炔基苯甲酸酯1为α-或β-构型；R¹-R⁵为C₁-C₆的烷基、C₃-C₆环烷基、硅基、酰基、取代的甲基中的一种；R⁶OH为酰基或硅基或烷基保护的单羟基或多羟基糖、简单的醇或酚、甾体皂苷元、甾体皂苷、三萜皂苷元或三萜皂苷。

当R⁶OH为酰基或硅基或烷基保护的单羟基或多羟基糖时，化合物3为寡糖；

当R⁶OH为简单的醇或酚时，化合物3为糖苷；

当R⁶OH为甾体皂苷元、甾体皂苷、三萜皂苷元或三萜皂苷时，化合物3为糖苷。

其中，

所述取代的甲基为甲氧甲基(MOM)、苄氧甲基(BOM)、苄基(Bn)、对甲氧苄基(PMB)、2-萘基甲基(NAP)、2-甲氧乙氧甲基（MEM）、2-(三甲基硅基)乙氧甲基(SEM)中的一种；优选的是苄基(Bn)、对甲氧苄基(PMB)或2-萘基甲基(NAP)。

所述硅基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基等构成的三取代硅基；优选的是三乙基硅基（TES）或叔丁基二甲基硅基（TBS）或二乙基异丙基硅基(DEIPS)。

所述酰基为C₂-C₆的直链或支链脂肪族酰基或C₆-C₁₀的芳香酰基；优选的是乙酰基(Ac)、氯乙酰基(ClAc)、特戊酰基、4-羰基戊酰基(Lev)、2-氯-2-甲基-丙酰基、苯甲酰基、邻叠氮甲基苯甲酰基或2-(2-硝基苯基)-乙酰基；最优选的是乙酰基(Ac)、氯乙酰基(ClAc)或4-羰基戊酰基(Lev)。