[发明专利]光学纯2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种光学纯2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶的制备方法。

背景技术

2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶是合成解旋酶抑制剂（Gyrase Inhibitor）的一个关键中间体，专利WO2012125746A1报道了其消旋体的合成方法：以2-羟基丙脒盐酸盐为起始原料，进行嘧啶合环反应，再经氢化脱苄得到2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶（其合成路线图如图1所示）。众所周知，该化合物具有一个手性中心，对应的异构体往往具有不同的理化性质和生物活性，应用在药物中，其作用可能会相差很多，甚至引起极大的副作用，所以得到单一的光学纯异构体非常必要。而现有技术中，尚未见到制备光学纯2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶的方法。

脂肪酶作为一种水解酶，可以通过催化酯交换反应来拆分外消旋的醇类化合物，反应高效专一，条件温和。同时，脂肪酶生产成本低廉，很多都已商品化，这也使得大规模生产成为可能。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种光学纯2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶的制备方法。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

一种光学纯2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：以2-羟基丙脒盐酸盐为起始原料，进行嘧啶合环反应，制得2-（1-羟基乙基）-5-苄氧基嘧啶；

步骤二：在非质子溶剂中，以脂肪酶作为生物催化剂，将步骤一制得的2-（1-羟基乙基）-5-苄氧基嘧啶与乙酸乙烯酯反应，分离以制得（S）-2-（1-羟基乙基）-5-苄氧基嘧啶和（R）-2-（1-乙酰氧基乙基）-5-苄氧基嘧啶；

步骤三：将步骤二制得的（S）-2-（1-羟基乙基）-5-苄氧基嘧啶进行氢化脱苄反应，制得（S）-2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶；

步骤四：将步骤二制得的（R）-2-（1-乙酰氧基乙基）-5-苄氧基嘧啶（化合物5）进行水解反应，然后再进行氢化脱苄反应，制得（R）-2-（1-乙酰氧基乙基）-5-苄氧基嘧啶。

优选的，上述的光学纯2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶的制备方法，其中：所述步骤二中的非质子溶剂为甲叔醚，异丙醚，乙醚，正庚烷或者四氢呋喃中的任意一种。

优选的，上述的光学纯2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶的制备方法，其中：所述步骤二中的脂肪酶为脂肪酶PS SD，脂肪酶AYS，脂肪酶AS或者脂肪酶AK中的任意一种。

本发明的突出效果为：本发明提供了一种利用成本低廉，方便易得的脂肪酶作为催化剂来高立体选择性的合成光学纯2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶的方法。本发明有效利用生物酶催化高效专一、绿色环保的特点，拆分外消旋醇中间体，在一步反应中同时得到一对光学异构体，进一步反应分别得到R型和S型的2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶，反应过程操作简单，提高原子经济性，减少反应废弃物的产生，使工业生产光学纯2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶成为可能，具有良好的工业应用前景。

以下便结合实施例附图，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。

附图说明

图1是现有技术中消旋体2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶的其合成路线图；

图2是本发明的合成路线图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，其合成路线图如图2所示，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1：

本实施例的一种光学纯2-（1-羟基乙基）-5-羟基嘧啶的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）2-（1-羟基乙基）-5-苄氧基嘧啶（化合物3）的合成