[发明专利]一种康唑类药物关键中间体顺式溴代酯新的合成方法

说明书

技术领域

 本发明属于药物化学合成领域，涉及到抗真菌药关键中间体的制备方法，更具体的说是涉及到酮康唑、伊曲康唑、新康唑以及特康唑的关键中间体顺式溴代酯的合成方法。

背景技术

真菌感染自始自终是威胁人类健康的一类主要疾病。

 特别是近年来，缘于抗生素、皮质激素、抗肿瘤药物以及免疫抑制剂的滥用和侵袭性操作的大量应用，导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低，致使真菌感染的发病率日益增高。

 特别是深部真菌感染对危重病者来说更是一个致命的威胁。

统计数据表明在过去数十年中，真菌感染的发病率不仅逐年增加，并且死亡率一直保持在40～60%的高水平。

因此抗真菌药物，特别是第二代、第三代抗深部真菌感染的药物始终保持着快速的增长，并在整个药物销售额中占据着重要位置。

酮康唑、新康唑、伊曲康唑以及特康唑作为抗真菌药物里面的代表，在临床中有着广泛应用；特别是酮康唑和伊曲康唑，始终作为一线药物被应用在各种形式的真菌感染中。

然而合成这些药物是一件相当繁琐的工作；其中不仅合成步骤长，而且所用涉及到的合成工艺收率低，三废污染大，并且会存在一定的安全隐患。

其中它们共用的关键中间体：顺式－（2一(2，4一二氯苯基)一2一(溴甲基)一1，3一二氧戊环一4一苯甲酸甲酯（也被成为顺式溴代酯，如下所示）就是一个典型的例子。

由于顺式溴代酯是合成酮康唑、新康唑、伊曲康唑以及特康唑最起始的原料，因此其合成的难易程度以及合成成本的高低就将直接对这些抗真菌药物的工业化带来最为直接的影响。

 目前通用的、也是已经普遍实现工业化生产的合成顺式溴代酯的路线如下所示。

 该方法是由2，4－二氯苯乙酮和甘油为原料，利用甲苯回流脱水形成缩酮中间体。

该反应需要用到具有较大毒性的甲苯，同时反应时间长，转化率低，在工业化上对装置要求也较高；因此无论从生产成本角度，还是从安全生产角度均不很理想。

上述合成方法中所得到的缩酮中间体，再与溴素反应，经后处理得到顺反溴代缩酮混合物。

这一缩酮混合物的顺反比例大致在1.5/1，之后该混合物需要在三氯甲烷等溶剂中与苯甲酰氯反应，得到顺反溴代酯混合物后，再经拆分结晶，才能得到所需要的顺式溴代酯。

该方法中溴代缩酮混合物的1.5/1的顺反比例，就决定了最后所需的顺式溴代酯的理论收率最高也只有60%。

因此一般该合成方法总收率实际只有40%左右；其余近60%的产物则作为废料弃去。

由此可以看出，该合成方法不仅会造成很大的资源浪费，同时也会给环境保护带来较大困难。

虽然目前有文献（WO9629325）报道可以通过手性甘油酯代替甘油，从而解决生成反式异构体这一问题；然而所用到的手性甘油酯价格昂贵，这对于诸如酮康唑等价格便宜的原料药在成本上是无法接受的。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的缺点和不足，开发出一条利用“一锅煮”法合成康唑类药物关键中间体顺式溴代酯的新方法。

该发明的方法之特征在于包括如下的步骤：将2，4－二氯苯乙酮及甘油在溶剂中并在催化剂存在下，利用溴代试剂在对酮羰基旁的甲基进行溴化的同时，并实现羰基与甘油的缩酮化反应，实现缩酮与溴化反应的“一锅煮”；在得到溴代缩酮的溶液后，该溶液直接用于溴代缩酮羟基与苯甲酰氯的反应，最后可以以较高顺反比例得到溴代酯混合物，再经已知方法对顺反溴代酯进行拆分及重结晶，便会以较高收率得到顺式溴代酯。

 该方法中使用四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，氯仿等为溶剂，优选二氧六环及氯仿。

 反应中所用到的甘油的量为2，4－二氯苯乙酮摩尔量的1.0～5倍，优选1.2～2倍。

所使用的催化剂为苄基三甲基溴化铵、溴化铜以及二氧六环或它们的混合物；所使用的量为2，4－二氯苯乙酮摩尔量的0.05～20倍，优选0.1～5倍。

 反应温度为0度～50度间，优选20度～40度间。

所使用的溴化试剂为溴素、溴化铜、苄基三甲基三溴化铵、溴素二氧六环络合物或它们的混合物。优选溴素和苄基三甲基三溴化铵；所使用的量为2，4－二氯苯乙酮摩尔量的1.0～1.5倍。

反应时间一般在10～20小时间，中控反应待转化完全后，经常规后处理即可得到含顺反溴代缩酮混合物的反应液。

所得溴代缩酮混合物的顺反比例一般在3.6/1左右。